紀 勇1.  李坤成2

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院.   2. 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院

通訊作者：紀勇   E-mail：jiyongusa@126.com

2019年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議(Alzheimer’s Association International Conference, AAIC)于2019年7月14-18日在美國洛杉磯舉行[1]。AAIC是世界上最大和最具影響力的致力于推進癡呆癥科學研究的國際會議，它匯集了世界各國一流的基礎科學和臨床研究人員、臨床醫(yī)師、護理研究團體，一起分享探討了癡呆及相關疾病的基礎科學，癡呆的機制，診斷、治療等的最新研究發(fā)現(xiàn)和解決方案。超過5500名來自世界各地的癡呆癥和神經科學研究領域的學者參加了這次盛會。此次會議在洛杉磯會展中心舉行，后者與美國國家籃球協(xié)會（National Basketball Association，NBA）著名湖人隊的斯臺普斯中心（Staples Center)毗鄰。

1.生活方式改變可以降低癡呆風險

在認知正常老年人中，不良（非健康）生活方式和高遺傳風險顯著增加罹患癡呆的風險。

2.罹患AD機會的性別差異研究進展

2.1 女性患AD的機會較高

根據(jù)2019年AD事實和數(shù)據(jù)報告，在美國580萬AD患者中，約2/3是女性[3]。但是為什么女性更易患AD的原因一直不明確[1]。英國約有65％的癡呆癥患者是女性,而癡呆癥是英格蘭女性死亡的主要原因。AD是癡呆癥的最常見原因。雖然有一種解釋是癡呆風險隨年齡增長而增加，而且女性預期壽命比男性長，但新的研究表明可能有其他原因，包括發(fā)現(xiàn)神經元內的神經纖維纏結在女性大腦中更容易傳播。最新研究顯示女性大腦比男性更容易受到傷害，更易患AD。

2.2 .職業(yè)女性不容易罹患癡呆

AAIC 2019發(fā)表的一項新研究顯示，年齡在青年期至中年期的工作女性經歷較慢的記憶力下降過程，這意味著他們可能罹患癡呆癥的風險較低。此研究，針對16～50歲職業(yè)女性，無論是否生育孩子，在老年期都比非職業(yè)女性維持更好的記憶力。由美國聯(lián)邦政府資助，美國加利福尼亞州立大學洛杉磯分校和波士頓學院的研究人員追蹤生于1935年至1956年間的6836名美國健康退休女性，對其進行約20年的長期觀察研究。該研究的主要作者，來自加州大學洛杉磯分校（UCLA）的伊麗莎白.羅斯.瑪雅達（Elizabeth Rose Mayeda）教授指出，其研究結果進一步證實，激勵女性參與勞動的政策和計劃具有對抗老年癡呆的重要意義。她說：“帶薪休假，負擔得起兒童保育，同工同酬，所有這些都可以幫助改善女性晚年的健康狀況”。

3 女同性戀、男同性戀、雙性戀和變性人群體主觀認知下降風險增加

美國人的主觀認知能力下降率的發(fā)生率較高。主觀認知能力下降（SCD）被定義為自我報告記憶減退。關于AD和其他癡呆癥的變異性因素，例如性別、種族、遺傳和暴露于環(huán)境因素等研究比較少，特別是對AD與女同性戀、男同性戀、雙性戀和變性人（lesbian, gay, bisexual, transgender，LGBT）的關聯(lián)知之甚少。

本研究由加州大學舊金山分校健康與老齡研究所助理教授Jason Flatt博士及其同事實施，他們分析了2015年大型電話調查的風險因素監(jiān)測系統(tǒng)（BRFSS）的數(shù)據(jù)。此研究包括美國44 403名年齡在45歲及以上成年人的數(shù)據(jù)，主要研究內容包括主觀認知下降、性取向和性別認同。約3％的參與者（1253）被確定為LGBT。研究人員發(fā)現(xiàn)，超過14％的LBGT有主觀認知能力下降，顯著高于異性戀人群的10％（P <0.0001）。即使在調整了收入、年齡和種族等因素后，結論仍然如此。作者希望對LGBT人群給予更多關注。

3.2 首次對LGBT特異性AD和癡呆癥進行的干預研究

為了推動對LGBT社區(qū)阿爾茨海默病的研究，華盛頓大學健康世代哈特福德卓越中心團隊進行了尊嚴的老齡化癡呆癥賦權和行動創(chuàng)新（Innovations in Dementia Empowerment and Action，IDEA）研究[4]。研究人員之前通過對該人群的第一次縱向研究確定患有癡呆癥的LGBT老年人（與非LGBT人群相比）有獨特危險因素?；加邪V呆癥的LGBT老年人更可能獨自生活（近60％），沒有結婚或同居者（65％），沒有孩子（72％），沒有照顧者（59％）。訓練指導老師提供了個性化的鍛煉計劃，旨在改善其身體機能，獨立性和生活質量的行為和應對策略。運動干預是一項低強度的體育鍛煉計劃，包括為期6周的9次1h/次的訓練，旨在改善身體機能并保持獨立性。行為和應對策略包括：處理LGBT特定創(chuàng)傷的方法，身體、隱私的管理，以及社區(qū)對LGBT的支持和參與認知障礙的管理服務體系。目前正在進行干預測試研究。將向225對患有癡呆癥及其護理人員的LGBT老年人進行測試。

猶他州隊列研究結果顯示，服用睡眠藥物的女性患AD的風險略高。

猶他州立大學團隊分析了猶他州3656名居民的數(shù)據(jù)，這些人在基線時沒有癡呆癥（女性占57.8％），評估了AD和認知能力下降的風險因素。癡呆癥篩查和連續(xù)評估四次，每3年1次。研究發(fā)現(xiàn), 與那些不使用睡眠藥物的女性相比, 沒有睡眠障礙而使用睡眠相關藥物的女性患AD的風險更高（HR = 3.916; P=0.0001）。男性的風險為（HR=3.604，P=0.0001）略低與女性。

4.2 雙效食欲素受體拮抗劑（lemborexant）可能改善AD睡眠

衛(wèi)材公司的研究團隊觀察研究62名年齡在60～90歲之間的輕度～中度AD和不規(guī)則睡眠-覺醒節(jié)律關聯(lián)及l(fā)emborexant如何影響幾個睡眠相關變量。被試持續(xù)書寫睡眠日記，并隨機選擇接受安慰劑或2.5、5、10、或15 mg劑量的lemborexant治療。每個受試者攜帶活動記錄儀28天。結果顯示，與基線和安慰劑相比，5和15 mg劑量的lemborexant導致相對振幅得分顯顯著增高和夜間活動水平。使用5和15 mg劑量的lemborexant也與睡眠碎片指數(shù)較低和總睡眠時間較長相關。此外，患者的認知功能沒有明顯變化，也未見不良反應事件。

4.3 多模式個性化療法有助于改善癡呆患者睡眠

加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學調查96名輕度認知障礙患者（平均年齡71歲; 57％為女性）被試隨機分配接受多模式個性化療法或接受教育指導。患者戴一個活動追蹤器，以觀察治療效果。結果研究人員發(fā)現(xiàn)，接受時間療法患者在客觀測量的睡眠碎片（P <0.01）和匹茲堡睡眠質量指數(shù)（P = .03）方面具有顯著的群體時間相互作用。事后分析表明，雖然接受時間療法的被試在12周內保持相同睡眠分散水平，但接受教育者在12周（P＜0.01）和24周時經歷睡眠分裂加重（P=0.04）。

AD協(xié)會首席科學官Maria C. Carrillo博士在新聞稿中評論了這3項研究結果的重要性。因為睡眠模式的中斷不僅會使癡呆患者整體健康狀況更差，還可能使他們的記憶喪失更加嚴重，思維受到干擾，多達45％的癡呆患者有睡眠問題，AD晚期患者大約40％出現(xiàn)白天睡眠多而夜間易醒的狀態(tài)，所以控制癡呆患者的睡眠具有重要意義。

5 關于AD治療的新進展

2019年的AAIC提交了創(chuàng)紀錄超過3400篇會議論文，其中229篇是關于AD臨床試驗結果或概述。抗淀粉樣蛋白藥物雖然可能在AD早期階段有所幫助，即使藥物能清除大腦淀粉樣斑塊，也未證實藥物對AD輕度～中度階段有效。關于預防AD的試驗，如A4研究和DIAN試驗，可能仍然證明有療效，期待在未來幾年能得到期待的結果。有3項已經引起學者關注。

5.1 針對牙齦疾病細菌的實驗性藥物對AD治療有效

一項針對AD的新療法治療小型試驗公布了令人鼓舞的結果。美國開發(fā)該療法的公司Cortexyme聲明試驗參與者的血液和腦脊液中的某些分子有所改善。

然而，此研究并未報道該療法可以減輕癡呆嚴重程度。研究人員在多項研究中發(fā)現(xiàn)90％以上的AD患者大腦中有牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis），一種引起牙齦疾病的病菌。在幾個不同獨立實驗室評估的動物模型中，口腔牙齦卟啉單胞菌感染侵入大腦并與AD的大腦變化（包括淀粉樣蛋白斑，炎癥和海馬神經元死亡）相關。這種新方法與幾十年來治療AD的思路不一致。經典假說認為，AD由淀粉樣蛋白在大腦中沉積形成斑塊，造成神經細胞內發(fā)生神經原纖維纏結，引起神經元死亡導致癡呆。但許多減少淀粉樣蛋白的療法未能在試驗中阻止疾病進展，所以部分研究人員認為這種蛋白質可能不是AD的病因，而只是一個產物[4,5]。此研究團隊認為AD可能是由于牙齦卟啉單胞菌以某種方式進入大腦并引發(fā)炎癥所致。在AD大腦中，次微生物及其毒素的含量略高，已經在小鼠腦證實可引發(fā)淀粉樣蛋白積聚。因此，Cortexyme公司開發(fā)一種名為COR388的口服藥物，可以阻止細菌釋放毒素。去年，該公司在健康志愿者和9名輕度～中度AD患者進行短暫試驗，其中6人每日服用2次膠囊，而其余3名患者服用安慰劑。4周后，對于那些服用該藥的患者，測試略有改善。因為目前只是評價藥物的安全性，樣本太小尚不足以得出藥效的結論。

5.2 給予MCI和AD患者經鼻腔吸入胰島素，開放延長18個月的研究，結果顯示患者的記憶和思維，日常生活能力及AD的生物學標記物均有顯著改善。由Wake Forest醫(yī)學院的老年醫(yī)學教授Suzanne Craft與Paul Aisen合作領導的2/3階段臨床試驗中，招募289名MCI和AD患者。被試每天接受40 IU的安慰劑或胰島素（Humulin-RU100，Eli Lilly），持續(xù)12個月，然后是6個月的開放標簽延長觀察期。結果包括在第15和18周的AD認知評估量表（ADASCog-12），日常生后能力測試，MCI日常生活量表（ADL-MCI）和AD腦脊液生物標志物（CSF）測定,目前實驗還在進行中，結果會不斷地公布。

5.3 美國通過生活方式干預保護大腦健康以降低癡呆患病風險的研究

伴隨人口老齡化進程，全世界范圍內AD和其他癡呆癥患者爆炸式增長，迫切需要找到能夠在早期階段阻止或逆轉疾病的有效治療和預防方法。維克森林醫(yī)學院老年學和老年醫(yī)學副教授Laura Baker博士是美國POINTER研究的主要研究者之一。研究基于生活方式干預措施的重點是將健康飲食，身體活動和社交活動結合起來，作為保護大腦健康非常有前景的治療方法。通過生活方式干預保護大腦健康、降低癡呆的患病風險。美國研究（美國指針）比較兩種生活方式對未來老年人記憶喪失風險的影響。這是國際上首次進行的此類研究，擬招募2000例60～79歲的志愿者，隨機將之分配到兩種生活方式干預措施中的一種。一組志愿者進行更多身體和認知活動，以及攝入健康飲食，并定期監(jiān)測血壓和其他健康指標測量。另一組志愿者按照最符合他們自己需求和時間表的生活方式計劃。其他干預組的參與者將遵循包括每周健康生活方式活動的特定計劃，跟蹤隨訪兩年。POINTER提供了一個前所未有的機會，可以測試生活方式改變是否可以保護認知能力下降和減少罹患癡呆的風險。

6.腦內老年斑沉積分級。

科學家們使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）淀粉樣蛋白掃， 不僅僅是為了診斷AD，還要確定疾病分期。由瑞典隆德大學的Niklas Mattsson和Oskar Hansson領導的研究組報告了一項新的分期計劃。通過741名正常對照，輕度認知功能障礙和AD的縱向數(shù)據(jù)（至少2次PET檢查），包括腦脊液Aβ42以及PET，研究人員確定了淀粉樣蛋白積聚的四個階段。處于零階段的人患癡呆的風險較低，但處于較高階段的人可能會在幾年內進入下一個更高的階段，這表明該系統(tǒng)反映了疾病的進展【圖】。

第0階段，腦內沒有老年斑沉積，即為陰性；第1階段，斑塊只沉積在楔前葉和后扣帶回，多處于AD早期。 

接下來，淀粉樣蛋白在許多區(qū)域積累，包括海馬旁，內側和下側顳葉，下頂葉，以及上頂葉，顳葉和額葉區(qū)域，標記為第2階段。這些區(qū)域中的大多數(shù)是已知的AD病理部位。最后，在晚期蓄積器中，淀粉樣蛋白堆積在前中央，后中央，旁中心，舌側和距狀旁回，定義為第3階段（圖6）。

此分期系統(tǒng)與橫斷面成像和神經病理學數(shù)據(jù)得到的模型明顯不同。顯示楔前葉和后扣帶回的最早出現(xiàn)老年斑沉積，遠早期腦的廣泛性沉積，可以作為診斷早期AD的特征（圖6）[7]。

PET淀粉樣蛋白檢查階段與其他生物標志物相關。與對照組相比，AD腦處于1期或更高的組，則CSF CSFAβ42較低和磷酸化tau較高。在2期或更高階段，CSF總tau增加，而在第3階段則出現(xiàn)腦萎縮。同時也發(fā)現(xiàn)：處于零階段的人在平均四年中有15％的風險進入更高階段，而第一階段的風險為71％，第二階段風險為53％。

參考文獻

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