近日，據(jù)英國《衛(wèi)報(bào)》消息，mRNA癌癥疫苗有望于2030年前問世，將治愈癌癥。這種mRNA癌癥疫苗主要是通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞，將帶有特定腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞清除掉。其實(shí)，類似的治療性疫苗早已出現(xiàn)，并開始用于脊索瘤治療的臨床研究了。目前主要有兩種用于脊索瘤的腫瘤疫苗，本篇將介紹其中一種叫做MVA-BN-Brachyury的疫苗的1期臨床試驗(yàn)最新研究進(jìn)展。

  1、MVA-BN Brachyury疫苗治療脊索瘤的原理是什么？

MVA-BN Brachyury（鼠短尾突變體表型酵母疫苗）是一種新型腫瘤免疫療法候選藥物，作用是針對表達(dá)brachyury蛋白質(zhì)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

Brachyury是一種在晚期癌癥中高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。該基因的高表達(dá)會(huì)促使癌細(xì)胞從上皮形態(tài)向間充質(zhì)形態(tài)轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

在胃腸癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌等多種實(shí)體瘤中都能發(fā)現(xiàn)brachyury的高表達(dá)，但在大多數(shù)正常組織中未發(fā)現(xiàn)brachyury。

脊索瘤中也同樣發(fā)現(xiàn)了brachyury的高表達(dá)。特別是brachyury的基因重復(fù)，似乎是導(dǎo)致家族性脊索瘤的主要易感因素。盡管brachyury對于脊索瘤發(fā)病的作用沒有完全明確，但普遍認(rèn)為，該基因?qū)τ诩顾髁龅陌l(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，因此被視為脊索瘤的特異性分子標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。

MVA-BN Brachyury疫苗的臨床前研究表明，該疫苗可以激活專門針對brachyury 的T細(xì)胞反應(yīng)。由于脊索瘤高表達(dá)brachyury，激活的T細(xì)胞就可以識(shí)別并攻擊這些腫瘤細(xì)胞。

另外，該研究還表明，以前的腫瘤治療性疫苗通常通過皮下或肌肉注射給藥，但與這些途徑相比，通過靜脈注射某些疫苗或許可以誘導(dǎo)更高的免疫原性。

2、MVA-BN Brachyury的1期臨床試驗(yàn)

2020年1月至2021年3月，13名患者在美國馬里蘭州的NIH臨床中心接受了治療?；颊咂骄挲g為60歲，男性占69%?；颊叩捏w能狀態(tài)良好（ECOG評分 0-1），器官和骨髓功能均正常。

13名患者中包括10名脊索瘤患者、1名乳腺小細(xì)胞癌患者、1名結(jié)直腸癌患者和1名前列腺癌患者。入組患者中，46.2%的患者處于腫瘤的局部晚期，53.8%的患者有腫瘤轉(zhuǎn)移。

試驗(yàn)分成三個(gè)劑量組：1組：1×10 ⁷個(gè)感染單位（Inf. U.）；2組：1×10 ⁸個(gè)感染單位 （Inf. U.）；3組：1×10 ⁹ 個(gè)感染單位（Inf. U.）。乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌患者接受第一個(gè)劑量組治療，而第二和第三劑量組僅用于脊索瘤患者。

在第1天、第22天和第43天進(jìn)行3次靜脈注射給藥。并在入組時(shí)、疫苗接種1個(gè)月和接種后 3個(gè)月時(shí)進(jìn)行效果評估。

  3、臨床試驗(yàn)的結(jié)果如何？

最后一次疫苗接種3個(gè)月后進(jìn)行的結(jié)果評估顯示，一名患者出現(xiàn)了部分緩解（PR），四名患者病情穩(wěn)定（SD），八名患者病情進(jìn)展。一名部分緩解的患者和三名病情穩(wěn)定的患者感到疼痛癥狀得到改善，每天使用的鎮(zhèn)痛劑減少了。

部分緩解的患者是一個(gè)59歲白人男性，他的腰椎轉(zhuǎn)移性脊索瘤已發(fā)展至前腹。在過去5年里，手術(shù)、質(zhì)子放療、冷凍消融、PD-1及其他研究性治療（IL-2免疫激動(dòng)劑）等均未對腫瘤產(chǎn)生效果，患者入組前的6個(gè)月里未接受任何治療，并正在考慮過渡到臨終關(guān)懷治療以緩解疼痛。

該患者在第三劑量組接受了3次靜脈 MVA-BN-brachyury-TRICOM治療。在第一次治療后的48小時(shí)內(nèi)，患者感到腹部有一種飽脹感，同時(shí)出現(xiàn)水腫，可能是腫瘤炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的下肢血管受壓，一周內(nèi)消退。

在第三次疫苗治療之前，檢查發(fā)現(xiàn)之前的外生性腫瘤正在消退，滲血的皮膚破損開始愈合，并且注意到疼痛的臨床改善。治療結(jié)束時(shí)，該患者的腹部皮膚已完全愈合，腹部外只剩下一小塊殘余腫瘤。治療反應(yīng)的評估顯示，腫瘤大小減少了33%，但腫瘤體積減少了66%。該患者的病情部分緩解至少持續(xù)了10個(gè)月，體能狀態(tài)和生活質(zhì)量也在持久改善。

然而，目前尚不清楚是何種個(gè)人或疾病因素導(dǎo)致了該患者對疫苗的良好反應(yīng)。

免疫研究表明，MVA-BN-brachyury-TRICOM在大多數(shù)患者中產(chǎn)生了brachyury特異性 T 細(xì)胞，證明了這種疫苗的免疫原性。

4、MVA-BN Brachyury在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了哪些副作用？

研究中沒有觀察到劑量限制毒性(DLT)，唯一出現(xiàn)的與治療相關(guān)的3級(jí)不良事件是一名肝轉(zhuǎn)移患者的右上腹疼痛。其他患者均為1級(jí)或2級(jí)。

另外，有4名患者經(jīng)歷了與劑量效應(yīng)趨勢相關(guān)的1級(jí)和2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS），在第三劑量組的所有患者中都觀察到發(fā)燒、寒戰(zhàn)、低血壓等常見CRS癥狀。但這些癥狀在所有入組患者中都是暫時(shí)的，并多在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到正常水平。

5、所有部位的脊索瘤都能接受這種疫苗治療嗎？

目前，還不清楚顱底斜坡脊索瘤與骶骨脊索瘤之間的腫瘤生物學(xué)差異，是否足以讓人們將這兩種腫瘤完全分開。

由于斜坡腫瘤體積小，難以測量，并且疫苗介導(dǎo)的炎癥可能會(huì)使顱壓升高，從而給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)。因此，未來的臨床試驗(yàn)可能會(huì)考慮排除有這種風(fēng)險(xiǎn)的顱底脊索瘤患者。

參考文獻(xiàn)：

DeMaria PJ, LeeWisdom K, Donahue RN, et al.Phase 1 open-label trial of intravenous administration of MVA-BN-brachyury-TRICOM vaccine in patients with advanced cancer. Journal for Immuno Therapy of Cancer 2021;9:e003238. doi:10.1136/jitc-2021-003238