作者：脊索瘤互助邦

脊索瘤是一種對放化療不敏感的腫瘤，目前還沒有批準用于治療脊索瘤的化療或免疫治療。脊索瘤的中位生存期僅為5~8年，5年生存率約為67%，因此急需有效的輔助療法改善患者的預后。

脊索瘤的藥物治療在過去一直沒有獲得很大發(fā)展，主要原因是人們未能從脊索瘤的基因中發(fā)現(xiàn)可供開發(fā)靶向藥物的致病驅(qū)動因素。不過，過去十年的研究已經(jīng)確定脊索瘤的生物標志物和潛在治療靶點，一些新的療法被開發(fā)出來并且正在進行臨床試驗，為脊索瘤未來的免疫治療奠定了基礎(chǔ)。

1、脊索瘤與免疫系統(tǒng)有什么關(guān)系？

脊索瘤與免疫系統(tǒng)有廣泛的相互作用，有助于預測腫瘤的侵襲性、治療效果和新療法的開發(fā)。

有研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中PD-L1表達與脊索瘤的進展，以及更高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 相關(guān)，PD-L1在腫瘤浸潤性淋巴細胞上的表達與更好的局部無復發(fā)生存期和總生存期相關(guān)。而PD-1在腫瘤浸潤性淋巴細胞上的表達與更差的局部無復發(fā)生存期和總生存期相關(guān)。一些研究表明，脊索瘤的侵襲性可能部分源于腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫相互作用驅(qū)動，促進了免疫逃避和腫瘤進展。

另外一個免疫檢查點TIM3（T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3），在腫瘤浸潤性淋巴細胞上的高表達也與侵襲性和較低的體能狀態(tài)評分有關(guān)。

CTLA-4也在脊索瘤的腫瘤組織和腫瘤浸潤性淋巴細胞上表達。脊索瘤腫瘤組織中的CTLA-4高表達與更差的無病生存期和總生存期相關(guān)，而腫瘤浸潤性淋巴細胞上的CTLA-4高表達僅與無病生存期降低有關(guān)。

還有研究發(fā)現(xiàn)，較高的血小板與淋巴細胞比值、中性粒細胞與淋巴細胞比值與較差的總生存率有關(guān)。這可能表明，非特異性炎癥反應(yīng)也可能成為預后較差的指標，腫瘤浸潤性淋巴細胞以及全身炎癥都可能影響脊索瘤的預后。

2、與脊索瘤治療相關(guān)的生物靶點有哪些？

（1）硫酸軟骨素蛋白聚糖4 (CSPG4)

研究表明，62%的脊索瘤表達硫酸軟骨素蛋白聚糖4 (CSPG4)。這是一種在黑色素瘤中也能發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原。CSPG4表達會增加脊索瘤的死亡風險，也會增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風險。這種抗原能促進腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲，被認為是脊索瘤的免疫治療靶點之一。

(2) Brachyury

brachyury已被確認為脊索瘤的致癌因素和生物標志物，但brachyury失調(diào)的機制還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，抑制CDK7/12/13、CDK9的轉(zhuǎn)錄，能夠降低brachyury的表達并且抑制脊索瘤細胞的增殖。阿法替尼已被證明可以抑制脊索瘤細胞中brachyury和EGFR的形成。另外，brachyury也可能成為免疫系統(tǒng)的目標。在對7名脊索瘤患者進行的I期臨床試驗中，有3名患者產(chǎn)生了brachyury特異性T細胞反應(yīng)。

(3) 腫瘤間質(zhì)比

“腫瘤間質(zhì)比”是腫瘤細胞相對于間質(zhì)細胞的比例，被認為是非小細胞肺癌、乳腺癌、食道癌和宮頸癌等惡性腫瘤的重要預后因素。簡單來說，腫瘤組織里間質(zhì)含量越高，患者的預后可能就越差。一項研究報告了腫瘤間質(zhì)比對脊索瘤的預測價值，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)含量高，與脊索瘤較差的總體生存率和局部復發(fā)相關(guān)。

(4) 細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）

很多脊索瘤會表達細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）。有研究指出，在脊索瘤和腫瘤浸潤淋巴細胞中，CTLA-4的表達越高，無病生存期和總生存期就越短。

(5) EZH2

EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，可以調(diào)控細胞分化。有研究表明，EZH2的激活和突變能夠增強致癌和增殖能力。INI1（由SMARCB1基因編碼的蛋白）是一種抑癌基因，INI1的突變和缺失會誘發(fā)細胞的惡性轉(zhuǎn)化，并且腫瘤細胞的增殖會依賴于EZH2的活性。兩項小型研究報告指出，低分化脊索瘤中缺乏INI1的表達。

3、脊索瘤的免疫治療臨床研究有什么成果？

2013年，有研究者發(fā)現(xiàn)一種新開發(fā)的brachyury-酵母疫苗 (GI-6301) 能夠在體外引發(fā)brachyury特異性CD4 +和CD8 + T細胞反應(yīng)。I期臨床試驗證明了這種疫苗的安全性和 brachyury 特異性T細胞反應(yīng)。然而，在II期臨床試驗中，GI-1301與安慰劑的反應(yīng)沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，因此臨床試驗提前停止。除此以外，還在進行BN-brachyury疫苗治療脊索瘤的II期臨床試驗。

首次表明脊索瘤對免疫治療有反應(yīng)的臨床研究是在2017年。三名標準治療失敗的脊索瘤患者進行了免疫檢查點抑制劑或腫瘤疫苗治療。其中，兩例難治性脊索瘤患者分別接受了派姆單抗治療和納武利尤單抗治療。

接受派姆單抗治療的頸椎脊索瘤患者在6個月隨訪期內(nèi)，從影像上觀察到腫瘤顯著消退，面部麻痹改善。

第二名接受納武利尤單抗治療的巖斜區(qū)脊索瘤患者也觀察到9個月的影像學和臨床改善，但隨后出現(xiàn)腫瘤進展。

第三名局部侵襲性斜坡軟骨樣脊索瘤的患者接受了一種抗腫瘤疫苗（MVX-ONCO-1）。在治療后的19個月里，該患者的影像學持續(xù)改善，但由于缺乏MVX-ONCO-1的I期臨床試驗結(jié)果，難以確定這種疫苗的影響。

另一份報告描述了一名轉(zhuǎn)移性脊索瘤患者使用派姆單抗pembrolizumab 后，轉(zhuǎn)移腫瘤的負擔降低了30%以上，無進展生存期超過9個月，直至出現(xiàn)進展后停用派姆單抗。

這些研究表明，某些脊索瘤對免疫治療有反應(yīng)。然而，不清楚到底是什么因素促進了腫瘤對免疫治療的反應(yīng)，有可能是腫瘤遺傳學、免疫微環(huán)境、腫瘤檢查點抑制劑表達或其他因素。一項脊索瘤研究發(fā)現(xiàn)脊索瘤的PD-L1表達與腫瘤浸潤性淋巴細胞 (TIL)相關(guān)，但無法據(jù)此預測腫瘤對PD-1抑制劑的反應(yīng)。

他澤司他（tazemetostat）是一種EZH2抑制劑。I期臨床研究顯示，這種抑制劑對淋巴瘤和肉瘤具有抗腫瘤活性。一項轉(zhuǎn)移性脊索瘤患者接受他澤司他治療的II期臨床試驗觀察到治療的反應(yīng)超過兩年，特征是腫瘤浸潤T淋巴細胞和免疫檢查點的激活。

由于脊索瘤較為罕見，該腫瘤對免疫治療的反應(yīng)的報告仍然很少，現(xiàn)階段也無法預測哪些脊索瘤會對免疫治療有反應(yīng)。但證據(jù)表明，脊索瘤與免疫系統(tǒng)之間存在顯著的相互作用，尤其是腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）。盡管需要進一步詳細研究以明確生物標志物和腫瘤微環(huán)境等作為治療目標的可能性，但免疫治療未來可能對某些特定類型的脊索瘤產(chǎn)生巨大影響。

參考文獻：

Traylor, J.I.; Pernik, M.N.;Plitt, A.R.; Lim, M.; Garzon-Muvdi, T. Immunotherapy for Chordoma and Chondrosarcoma: Current Evidence. Cancers 2021, 13, 2408. https:// doi.org/10.3390/cancers13102408