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中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組疑難少見(jiàn)病協(xié)作組 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 通信作者：徐保平，Email:xubaopingbch@163.com；申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com 本文刊發(fā)于 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2022,37(22):1688-1693. 引用本文：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組疑難少見(jiàn)病協(xié)作組,國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,等.兒童變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2022,37(22):1688-1693.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220508-00521. 共識(shí)制定專家組由來(lái)自兒科、呼吸、影像學(xué)多學(xué)科專家組成。在本共識(shí)的制定過(guò)程中，首先由撰寫(xiě)小組成員通過(guò)文獻(xiàn)回顧初步提出臨床問(wèn)題，經(jīng)共識(shí)制定專家對(duì)臨床問(wèn)題進(jìn)行篩選，最終確定10個(gè)問(wèn)題。本共識(shí)的目標(biāo)人群為18歲以下兒童，使用人群為兒科臨床醫(yī)師、呼吸科醫(yī)師及護(hù)理人員。 煙曲霉廣泛存在于環(huán)境中，在正常情況下，人體可以將吸入氣道的曲霉孢子清除；而在一些有遺傳易感性的患兒中，由于其黏液纖毛清除功能障礙、氣道上皮細(xì)胞功能異?；蛘呔植棵庖弋惓?，不能清除吸入的曲霉孢子，引起其在氣道內(nèi)定植，并在局部萌芽分生出菌絲。曲霉菌絲并不產(chǎn)生侵襲性感染，但孢子和菌絲的抗原成分及產(chǎn)生的蛋白酶會(huì)誘發(fā)機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)。固有免疫細(xì)胞（氣道上皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）識(shí)別、提呈煙曲霉抗原，激活Th2細(xì)胞，活化的Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13等，激活嗜酸性粒細(xì)胞，引起免疫球蛋白E（IgE)合成增加［包括總IgE(TIgE)和煙曲霉特異性IgE(sIgE）］以及肥大細(xì)胞脫顆粒，進(jìn)一步介導(dǎo)氣道內(nèi)黏液分泌的增加、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集［3］。上述免疫反應(yīng)引起ABPA特征性病理表現(xiàn)，即嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、支氣管中心性肉芽腫、黏液堵塞和支氣管擴(kuò)張［4］。 哮喘患兒由于氣道存在慢性炎癥，導(dǎo)致其氣道上皮功能異常及黏液高分泌，吸入氣道的煙曲霉孢子清除異常。ABPA在哮喘中的總體患病率為2.5%［9］，在激素依賴性哮喘患者中發(fā)生率為7%～14%，而在重癥需要住院的哮喘患者中發(fā)生率可高達(dá)39%［10］。印度的一項(xiàng)研究顯示，ABPA在哮喘控制不佳兒童中的發(fā)生率達(dá)26%［11］。CF是由CFTR基因變異引起的常染色體隱性遺傳病，由于氯離子通道異常，患兒氣道表面液體明顯減少，影響?zhàn)ひ豪w毛清除功能及病原體的清除，從而導(dǎo)致煙曲霉的局部定植。CF中ABPA的總體發(fā)生率為10%～25%［12］。 對(duì)于哮喘兒童，在規(guī)律抗哮喘治療情況下，如果出現(xiàn)喘息癥狀控制不佳，伴有咯痰、氣短、發(fā)熱、體重減輕時(shí)需要考慮合并ABPA的可能性［13］。CF患兒出現(xiàn)臨床癥狀惡化，如咳嗽、痰量增加或痰液顏色變化、喘息、呼吸困難、新出現(xiàn)的發(fā)熱、體重減輕、對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳而不能用其他原因解釋等情況時(shí)，也需要考慮 ABPA。有文獻(xiàn)提出，ABPA癥狀與CF本身臨床表現(xiàn)相似，因此對(duì)于CF患者需要在常規(guī)隨訪時(shí)檢查有無(wú)合并ABPA［14］。 （2）血清TIgE 血清TIgE水平是ABPA診斷及治療隨訪過(guò)程中最有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查。在未經(jīng)全身糖皮質(zhì)激素治療情況下，TIgE>1 000 IU/mL是診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)之一。對(duì)于臨床懷疑ABPA且TIgE在500～1 000 IU/mL的患兒需要定期復(fù)查。CF患兒TIgE>500 IU/mL 時(shí)建議進(jìn)行ABPA的其他診斷性檢查；200～500 IU/mL時(shí)應(yīng)間隔1～3個(gè)月復(fù)查［16］。TIgE正常時(shí)基本可除外ABPA。 （3）煙曲霉皮膚試驗(yàn) 煙曲霉皮膚試驗(yàn)是檢測(cè)有無(wú)煙曲霉過(guò)敏的重要檢查，煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性是ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。皮膚試驗(yàn)包括點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，兩者陽(yáng)性均可以作為ABPA的診斷依據(jù)。皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)均為風(fēng)團(tuán)直徑>3 mm。 煙曲霉皮膚試驗(yàn)對(duì)ABPA的診斷敏感性很高，但特異性較差。煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性也可見(jiàn)于對(duì)煙曲霉過(guò)敏的哮喘或CF患兒。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)陽(yáng)性雖均可以作為ABPA的診斷依據(jù)，但兩者的敏感性不同，皮內(nèi)試驗(yàn)較點(diǎn)刺試驗(yàn)的敏感性高［17］。一般點(diǎn)刺試驗(yàn)作為篩查檢查，如果結(jié)果陰性，但臨床高度懷疑ABPA時(shí)可進(jìn)一步進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)。 （4）煙曲霉sIgE 煙曲霉slgE主要用于ABPA的常規(guī)篩查和診斷。目前多以0.35 kUA/L作為ABPA的診斷界值，其對(duì)ABPA診斷的敏感性高于煙曲霉皮膚試驗(yàn)，可達(dá)97%～100%［18］。但煙曲霉sIgE不是ABPA的特異性指標(biāo)，對(duì)ABPA診斷的特異性約為67%～70%［19］。 煙曲霉sIgE陽(yáng)性也可見(jiàn)于煙曲霉過(guò)敏性的哮喘或煙曲霉變應(yīng)性鼻竇炎等患兒中。雖然煙曲霉sIgE升高有助于ABPA的診斷，但其對(duì)患兒的隨訪沒(méi)有幫助。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，52%的患者在治療后煙曲霉sIgE不降低反而升高，而在ABPA病情惡化時(shí)僅有39%的患者煙曲霉sIgE升高［20］；故不將其作為ABPA治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。 （5）煙曲霉特異性IgG（specific-IgG，sIgG）和血清沉淀抗體 煙曲霉sIgG也是ABPA相對(duì)特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷界值為26.9 mgA/L時(shí)其對(duì)ABPA診斷的敏感性和特異性分別為88%和100%［21］。而煙曲霉血清沉淀抗體陽(yáng)性提示既往有煙曲霉暴露，測(cè)定水平明顯升高時(shí)提示有ABPA的可能性［22］，但其對(duì)于ABPA的診斷特異性及敏感性均低于煙曲霉sIgG，目前不作為ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 （6）痰液檢查 黏液痰栓病理檢查可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、夏科雷登結(jié)晶和纖維蛋白滲出物以及絲狀真菌［3］。痰或者支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)煙曲霉陽(yáng)性不是ABPA的診斷指標(biāo)，但考慮到耐藥問(wèn)題，建議對(duì)需要使用抗曲霉藥物治療的患兒，在治療前進(jìn)行痰或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，以根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。 （7）肺功能 肺功能不作為ABPA的診斷依據(jù)，但是ABPA治療隨訪過(guò)程中重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。ABPA早期肺功能多表現(xiàn)為部分可逆的阻塞性通氣功能障礙。ABPA病情進(jìn)展肺部出現(xiàn)間質(zhì)性改變時(shí)表現(xiàn)為持續(xù)性阻塞性通氣功能障礙和肺總量、肺活量及第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume，F(xiàn)EV1）下降［23］。急性期和復(fù)發(fā)期可表現(xiàn)為彌散功能減低，而在緩解期彌散功能改善［24］。 有研究根據(jù)ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)將其分為4型［26］：（1）血清型（serologic ABPA，ABPA-S）：滿足臨床、實(shí)驗(yàn)室及血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)肺部影像學(xué)異常；（2）支氣管擴(kuò)張型（ABPA- bronchiectasis，ABPA-B）：符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)有中心型支氣管擴(kuò)張；（3）高密度黏液栓型（ABPA-high attenuation mucus，ABPA-HAM）:符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)有高密度黏液栓；（4）慢性胸膜肺纖維化型（ABPA-chronic pleuropulmonary fibrosis，ABPA-CPF）:符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)除存在中心型支氣管擴(kuò)張外，還有其他改變，如肺纖維化、瘢痕形成、肺氣腫、纖維空洞和胸膜改變。ABPA-S屬于ABPA的早期改變；ABPA-B和ABPA-HAM則可能提示ABPA的嚴(yán)重性及反復(fù)加重；ABPA-CPF則是疾病的晚期改變。   2013年ISHAM對(duì)哮喘合并ABPA進(jìn)行了新的分期［26］，將其分為7期。雖然分期更為細(xì)致，但過(guò)于復(fù)雜，不便于臨床使用，本專家共識(shí)仍推薦5期分類。 （1）糖皮質(zhì)激素 口服糖皮質(zhì)激素是ABPA的主要治療藥物，其可以控制癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)。對(duì)于哮喘合并ABPA急性期（Ⅰ 期）及復(fù)發(fā)期（Ⅲ 期）患兒初始治療推薦低劑量方案［30］，即起始劑量潑尼松龍0.5 mg/（kg·d），每日口服，2周后減為0.5 mg/（kg·d），隔日口服，共8周；此后每2周減量2.5～5.0 mg，于3～5個(gè)月內(nèi)減停，但治療時(shí)間可依據(jù)病情嚴(yán)重程度有所調(diào)整。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴期（Ⅳ期）患兒可能需要長(zhǎng)期口服小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療。對(duì)CF合并ABPA Ⅰ 期和 Ⅲ 期患兒推薦糖皮質(zhì)激素治療方案如下：潑尼松初始劑量為0.5～2.0 mg/（kg·d）（最大量60 mg/d），1～2周后改為隔日0.5～2.0 mg/kg，于2～3個(gè)月內(nèi)逐漸減停［31］。長(zhǎng)期或反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素的患兒應(yīng)監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，包括庫(kù)欣綜合征、高血壓、眼壓升高、體重增加和骨質(zhì)疏松癥。不推薦ABPA患兒使用吸入性糖皮質(zhì)激素。 對(duì)于哮喘合并ABPA急性期患兒，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較較高劑量和較長(zhǎng)療程糖皮質(zhì)激素方案，即起始劑量0.75 mg/（kg·d），6周，減量為0.50 mg/（kg·d），6周，此后每6周減量5 mg，總療程6～12個(gè)月，與上述低劑量糖皮質(zhì)激素治療方案相比，低劑量糖皮質(zhì)激素治療方案在預(yù)防ABPA病情惡化和糖皮質(zhì)激素依賴方面同樣有效，且不良反應(yīng)更少［30］。 有研究評(píng)估吸入高劑量糖皮質(zhì)激素在 ABPA-S 中的作用，結(jié)果顯示單獨(dú)使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素治療ABPA-S無(wú)效，不推薦其作為ABPA的糖皮質(zhì)激素治療方案，僅用于哮喘合并ABPA時(shí)哮喘控制用藥［32］。 （2）抗真菌治療 對(duì)于ABPA是否使用抗真菌治療目前尚無(wú)一致結(jié)論，但由于抗真菌治療可通過(guò)減少真菌定植從而減輕氣道炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用［33］，對(duì)于急性期、復(fù)發(fā)期及糖皮質(zhì)激素依賴期ABPA患兒，無(wú)論痰或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)煙曲霉菌陽(yáng)性與否，均推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌治療，以減少ABPA患兒糖皮質(zhì)激素依賴的產(chǎn)生及減少全身糖皮質(zhì)激素的用量。使用抗真菌藥物期間需要定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，有條件時(shí)進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)。不推薦抗真菌藥物霧化治療。 多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，在急性期ABPA單藥治療中，潑尼松龍較伊曲康唑能更有效地誘導(dǎo)ABPA患者進(jìn)入臨床緩解期，但兩組的TIgE下降百分比、肺功能改善情況及在1年和2年治療后惡化的受試者數(shù)量及首次發(fā)作時(shí)間相似［34］；伏立康唑與潑尼松龍單藥治療相比臨床療效相當(dāng)［35］；潑尼松龍單藥與潑尼松龍聯(lián)合伊曲康唑治療相比，治療1年內(nèi)ABPA惡化的比例、血清TIgE下降、肺功能FEV1改善兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴［36］。在糖皮質(zhì)激素依賴ABPA患者中，伊曲康唑與安慰劑相比可以減少激素使用劑量并降低TIgE水平［37］。對(duì)臨床穩(wěn)定ABPA患者的研究表明，使用伊曲康唑后，痰液炎性標(biāo)志物、血清TIgE水平和病情加重的頻率均降低［38］。 抗真菌藥物推薦伊曲康唑、伏立康唑。伊曲康唑的推薦劑量為5 mg/（kg·d），1次或分2次口服，最大量400 mg/d，療程3～6個(gè)月；伏立康唑的參考劑量見(jiàn)表3，療程4～6個(gè)月［31］。泊沙康唑用于兒童CF合并ABPA患者，基于目前有限的文獻(xiàn)報(bào)道，口服泊沙康唑可參考劑量如下：體重>35 kg：混懸液400 mg/次，每日2次，片劑負(fù)荷量300 mg/次，每日2次口服1 d，維持量300 mg/次，每日1次；體重>25 kg且<35 kg：混懸液300 mg/次，每日2次；體重<25 kg：混懸液18～24 mg/（kg·d）［31，39］。對(duì)于有真菌培養(yǎng)結(jié)果的患兒，也可以根據(jù)真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗真菌藥物。  伊曲康唑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用時(shí)可抑制糖皮質(zhì)激素的代謝，提高糖皮質(zhì)激素的濃度，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，但不需要額外調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量，其劑量調(diào)整按照上述治療方案進(jìn)行。 對(duì)于霧化脂質(zhì)體兩性霉素B作為ABPA維持治療方案的隨機(jī)、多中心試驗(yàn)顯示，其不能降低ABPA嚴(yán)重臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)［40］。 （3）單克隆抗體 目前一些單克隆抗體也用于ABPA的治療，包括奧馬珠單抗、美泊利單抗、度匹魯單抗和貝那利珠單抗。這些藥物在ABPA中的應(yīng)用尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確定其有效性和安全性。 奧馬珠單抗是一種人源化抗IgE單克隆抗體。一篇關(guān)于奧馬珠單抗治療ABPA的已發(fā)表文獻(xiàn)的綜述，共納入30篇文獻(xiàn)，其中28篇為個(gè)例報(bào)告。在28篇文獻(xiàn)中奧馬珠單抗用于ABAP治療失敗患者，其劑量范圍225～750 mg，給藥頻率從每周1次到每月1次不等，最常用的劑量為每2周375 mg，療程3個(gè)月～6年。結(jié)果顯示，奧馬珠單抗具有可接受的安全性和良好的耐受性。奧馬珠單抗治療后，患者的癥狀、惡化率、糖皮質(zhì)激素使用減少，呼出氣一氧化氮和血清TIgE降低，但肺功能無(wú)明顯改善。提示奧馬珠單抗可能是ABPA患者治療失敗時(shí)的替代療法，但需要隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)以確定其對(duì)ABPA治療的有效性和安全性。 美泊利單抗是一種抗IL-5單克隆抗體。一項(xiàng)納入20例 ABPA患者的觀察性研究顯示，美泊利單抗（100 mg/次，每4周1次）治療6個(gè)月后ABPA患者的血嗜酸性粒細(xì)胞和FEV1顯著下降，哮喘控制水平改善，同時(shí)還減少了口服糖皮質(zhì)激素用量及ABPA惡化的次數(shù)［41］；但同奧馬珠單抗一樣，目前的研究仍較少，尚需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確定其有效性和安全性。 IL-4α受體拮抗劑度匹魯單抗［42］、IL-5α受體拮抗劑貝那利珠單抗［43］等也被用于治療ABPA，但目前的臨床證據(jù)主要來(lái)自病例報(bào)告，尚需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。 一般急性期和復(fù)發(fā)期患兒需要每6～8周監(jiān)測(cè)TIgE，緩解期每6個(gè)月～1年復(fù)查1次。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也是ABPA臨床緩解的一項(xiàng)指標(biāo)，應(yīng)同TIgE一樣定期監(jiān)測(cè)。胸X線片或HRCT急性期每4～8周檢查1次，以后根據(jù)病情需要進(jìn)行復(fù)查。肺功能建議每年至少?gòu)?fù)查1次。 在ABPA患兒的病情監(jiān)測(cè)過(guò)程中，需確定每個(gè)患兒的個(gè)人TIgE基線值。若TIgE較基線水平升高2倍以上，即使沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀及肺部浸潤(rùn)影等改變，也提示疾病復(fù)發(fā)。 目前兒童ABPA存在較高的漏診及誤診情況，對(duì)于兒童ABPA的診治缺乏統(tǒng)一規(guī)范的指南。希望通過(guò)本專家共識(shí)使兒科臨床醫(yī)務(wù)工作者能更好地認(rèn)識(shí)ABPA，提高ABPA的早期診斷，并給予相對(duì)規(guī)范的治療，以改善患兒的整體預(yù)后。 參與本共識(shí)討論和審閱的專家（按單位漢語(yǔ)拼音排序）：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（丁俊麗）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（符州）；國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（陳蘭勤、劉秀云、彭蕓、申昆玲、王昊、徐保平、殷菊、曾津津）；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（農(nóng)光民）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（盧根）；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（朱曉萍）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（曲書(shū)強(qiáng)）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（曹玲、朱春梅）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院（王仁貴）；山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（陳星、劉奉琴）；深圳市兒童醫(yī)院（鄭躍杰、申昆玲）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（劉瀚旻）；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（嚴(yán)永東）；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院（楊運(yùn)剛）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛（蔡栩栩、尚云曉）；中華實(shí)用兒科臨床雜志（李建華） 參考文獻(xiàn)略 |
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來(lái)自： 小醫(yī)女119 > 《指南》
