常見(jiàn)真菌如上圖。本期主要學(xué)習(xí)總結(jié)下曲霉菌肺病。

曲霉菌以腐物寄生的方式廣泛分布于自然界中，有132個(gè)種和18個(gè)變種。可引起人類感染的有20余種，包括煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉、土曲霉等在內(nèi)的8種較為常見(jiàn)，其中95%以上肺曲霉菌病由煙曲霉菌感染引起，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)則以黃曲霉菌和土曲霉菌居多。

曲霉是自然界分布最廣泛的真菌之一,其孢子大小為2~5μm,易在空氣中懸浮并隨氣流播散，進(jìn)入人體呼吸道后可以暫時(shí)黏附和寄居,如果吸入量大或人體免疫功能損害,可在肺內(nèi)生長(zhǎng)而引起疾病。引起肺曲霉菌病最常見(jiàn)的是煙曲霉，其次為黃曲霉、黑曲霉和土曲霉等。肺曲霉菌病分三大類:

A-慢性和腐生性曲霉菌病(曲霉菌球、慢性肺曲霉菌?。╟hronic pulmonary aspergillosis，CPA）).

  不同類型慢性肺曲霉菌病（CPA）包含：亞急性侵襲性曲霉?。╯ubacute invasive aspergillosis，SAIA）、 單發(fā)曲霉球（simple  aspergilloma）、曲霉結(jié)節(jié)（aspergillus nodule）、慢性空洞性肺曲霉菌?。╟hronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）、慢性纖維化性肺曲霉菌?。╟hronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA）。

B-侵襲性肺曲霉病[侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)、氣管支氣管曲霉菌?。╥nvasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA）、慢性壞死性肺曲霉菌病]

C-變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(過(guò)敏性曲霉菌病、ABPA）。

肺曲霉菌病多發(fā)生于免疫低下人群如惡性血液病、實(shí)體器官移植、骨髓移植、獲得性免疫缺 陷綜合征等患者。當(dāng)存在慢性肺部疾病如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺癌時(shí)亦增加 了其患病的危險(xiǎn)。因此，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是曲霉菌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，經(jīng)氣管插管或氣管切開(kāi)留置導(dǎo)管、低蛋白血癥、貧血、血糖升高等也增加了患曲霉菌病的可能。

機(jī)體免疫功能正常的人群亦可發(fā)病?；颊叨嘁蜷L(zhǎng)期暴露于存在大量曲菌孢子的環(huán)境中(如飼 養(yǎng)鴿子、處理動(dòng)物皮毛、曬谷物、居住環(huán)境擁擠、通風(fēng)差、拆遷舊房等)，當(dāng)吸入的曲霉菌孢子超出了機(jī)體的防御能力時(shí)，便會(huì)引起暴發(fā)性的肺部感染 。

曲霉為條件致病菌,在免疫受損宿主中易引起機(jī)會(huì)性感染。以往關(guān)注的免疫受損人群多為造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、腫瘤化療、人類免疫缺陷病毒感染等,因?yàn)檫@些患者的免疫低下原因明確,容易想到真菌感染,而對(duì)于慢性病合并侵襲性肺真菌感染的警惕性不夠。資料表明,年齡因素(>65歲)、COPD、糖尿病、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、大量糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)等均是侵襲性肺真菌感染的高危因素。大量激素是COPD患者發(fā)生曲霉菌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,研究報(bào)道 COPD合并IPA 的患者70%以上接受過(guò)長(zhǎng)期激素治療。激素可以抑制 Th1型細(xì)胞因子、增加 Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而降低機(jī)體對(duì)曲霉菌的抵抗力;激素可抑制中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞的吞噬功能,干擾其殺死孢子和菌絲;體外試驗(yàn)表明,激素可以使真菌的生長(zhǎng)速度提高30%~40%?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn),每日潑尼松劑量>20mg或累積劑量>700 mg的 COPD 患者感染曲霉菌的概率升高。高血糖同樣是IPA 的高危因素,高血糖狀態(tài)下,血液滲透壓增高,抑制了中性粒細(xì)胞的吞噬功能,使機(jī)體抵抗力降低;高糖環(huán)境促進(jìn)了真菌的生長(zhǎng)繁殖,清除功能的降低和有利的生長(zhǎng)環(huán)境使糖尿病患者易繼發(fā)真菌感染。

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是機(jī)體對(duì)寄生于氣道內(nèi)的曲霉發(fā)生超敏反應(yīng)的一種變應(yīng)性肺部疾病，主要表現(xiàn)為支氣管哮喘和一過(guò)性的肺部陰影，可伴有支氣管擴(kuò)張以及高密度黏液栓的形成。ABPA 一般發(fā)生在具有特異性體質(zhì)的人群，其免疫病理為特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)、異常T細(xì)胞免疫應(yīng)答似乎都發(fā)揮著重要作用。ABPA 在我國(guó)常見(jiàn)于支氣管哮喘中，其次還可發(fā)生于支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等中，在我國(guó)哮喘患者中 ABPA 約占 2.5%。

臨床特點(diǎn) ABPA比較常見(jiàn)的癥狀包括咳嗽、喘息、咯痰、喘嗚、咯血等，“哮喘”并非ABPA的必要癥狀?；颊邇煞慰陕劶安煌潭鹊臐駠傄艏跋Q音，極少數(shù)可出現(xiàn)胸腔滲液、腦侵犯等肺外播散。

影像特點(diǎn)

X線胸片可見(jiàn)肺內(nèi)柱狀、條狀和小斑片狀致密陰影，呈手指套狀或結(jié)節(jié)狀，有些還可呈Y型、V型。栓子咳出后表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張，在診斷ABPA時(shí)較中心性支氣管擴(kuò)張更具特異性。

胸部 CT 可出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張、支氣管黏液栓塞、實(shí)變影、肺不張、指套樣及牙膏狀陰影、小葉中心結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征等表現(xiàn)。ABPA伴中心性支氣管擴(kuò)張及高衰減黏液栓型患者的病情最為嚴(yán)重,容易反復(fù)發(fā)作。ABPA 伴有慢性胸膜肺纖維化型提示病情進(jìn)入晚期階段。

1　支氣管擴(kuò)張　支氣管擴(kuò)張?jiān)谛仄峡杀憩F(xiàn)為指套征（圖 1），代表支氣管擴(kuò)張合并黏液栓充填；印戒征，代表擴(kuò)張的支氣管與伴行血管的橫斷面；軌道征，代表炎性、水腫的支氣管壁。胸部 CT 圖像上，支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)為柱狀、靜脈曲張樣、囊狀、混合型。此外有研究發(fā)現(xiàn)非 ABPA 的哮喘患者也可發(fā)生中心性支氣管擴(kuò)張

2　黏液栓  上肺多見(jiàn)。其原因可能是中上肺葉通氣量較下葉小，上葉支氣管管腔較細(xì)，以及右肺上葉支氣管與右主支氣管呈近90°夾角。ABPA患者支氣管內(nèi)黏液栓大多為低密度，但有時(shí)也可以表現(xiàn)為高密度（HAM），甚至鈣化密度。HAM在 ABPA 的診斷及鑒別診斷方面很有價(jià)值，其出現(xiàn)不但表明患者存在嚴(yán)重免疫疾病，而且提示患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3　樹(shù)芽征 樹(shù)芽征是小葉中心結(jié)節(jié)的一種特殊形式，代表擴(kuò)張的小葉中心支氣管被黏液、膿液等物質(zhì)充填。本組患者的樹(shù)芽征出現(xiàn)的同時(shí)均伴有支氣管擴(kuò)張，而其他疾病出現(xiàn)樹(shù)芽征表現(xiàn)時(shí)很少見(jiàn)到支氣管擴(kuò)張，此點(diǎn)有助于與其他疾病引起的樹(shù)芽征相鑒別。

4　肺實(shí)質(zhì)異常 實(shí)變影及磨玻璃影病灶部位可出現(xiàn)游走性改變，反映了疾病的活動(dòng)性，其病理基礎(chǔ)可能是肺泡內(nèi)急性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。未見(jiàn)明顯變化，反映了不可逆的纖維化改變。

5　胸膜異常 胸膜增厚、胸腔積液。其原因可能是肺不張的機(jī)械刺激或支氣管或間質(zhì)的炎性刺激導(dǎo)致。

而 Greenberger 的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)胸部高分辨率 CT 有無(wú)支氣管擴(kuò)張將ABPA 分為 ABPA-B 和 ABPA-S，其中 ABPA-S 為疾病發(fā)展的早期，預(yù)后較好，而 ABPA-B 為疾病發(fā)展的晚期，表明肺組織正常結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生不可逆改變，預(yù)后較。

ABPA 常見(jiàn)的病理特點(diǎn)如下：①支氣管中含有大量黏稠的黏液，含有纖維素、嗜酸性粒細(xì)胞和夏科 - 雷登晶體；②支氣管由于黏液堵塞導(dǎo)致部分不張；③顯微鏡下見(jiàn)支氣管內(nèi)肉芽腫形成，支氣管壁充滿炎癥細(xì)胞，如組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞；④支氣管壁破壞，膠原代替黏膜下層的腺體和平滑肌纖維。

診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查結(jié)果和胸部影像學(xué)表現(xiàn)等。2017 年我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘分組在 2013 年國(guó)際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)（ISHAM）專家組提出 ABPA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)疾病分布特點(diǎn)和臨床實(shí)際情況提出變應(yīng)性肺曲霉病診治專家共識(shí)：

（1）相關(guān)疾?。孩?哮喘；② 其他：支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等；

（2）必需條件：① 煙曲霉特異性水平升高，或煙曲霉皮試速發(fā)反應(yīng)陽(yáng)性；② 血清總 IgE 水平升高（>1 000 IU/ml）；

（3）其他條件：① 血嗜酸性粒細(xì)胞>0.5×10^9/L；② 影像學(xué)與 ABPA 一致的肺部陰影：一過(guò)性實(shí)變影或持久性病變；③ 血清煙曲霉特異 IgG 抗體或沉淀素陽(yáng)性。

對(duì)于我國(guó)制定 ABPA 的診斷需滿足第 1 項(xiàng)、第 2 項(xiàng)和第3項(xiàng)中的至少 2 條。

診斷 ABPA 首先需要結(jié)合過(guò)敏性哮喘及肺囊性纖維化病史。影像表現(xiàn)為中上肺為主的中心性支氣管擴(kuò)張、樹(shù)芽征、黏液栓、游走性肺實(shí)變及磨玻璃影、胸膜增厚或胸腔積液、肺不張，中心性支氣管擴(kuò)張最為常見(jiàn)。ABPA-S 階段診斷較為困難，此時(shí)需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查；若出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張，則可提示 ABPA。支氣管擴(kuò)張伴高密度黏液栓雖然少見(jiàn)，但可能是 ABPA 較為特異的表現(xiàn)。

鑒別診斷

ABPA 以支氣管擴(kuò)張及肺實(shí)質(zhì)異常為主要表現(xiàn)，需與以下疾病相鑒別：

①支氣管擴(kuò)張癥：支氣管擴(kuò)張癥下葉多見(jiàn)，且多發(fā)生在外周，而中心支氣管較少受累；ABPA 以上中肺支氣管受累常見(jiàn)，多累及中心支氣管，管腔內(nèi)可見(jiàn)黏液栓。

②肺結(jié)核：肺結(jié)核并發(fā)支氣管擴(kuò)張多系周圍瘢痕牽拉所致，常伴纖維條索影；而 ABPA 在初期可僅表現(xiàn)為斑片狀實(shí)變影、磨玻璃影，后期出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張及黏液栓，其支氣管擴(kuò)張多系黏液栓堵塞所致，管壁周圍組織相對(duì)正常。

③肺炎：肺炎患者臨床急性起病，有明顯呼吸道感染病史，影像上可表現(xiàn)為斑片、實(shí)變及磨玻璃影，抗炎治療后好轉(zhuǎn)；而 ABPA-S 階段發(fā)生肺實(shí)質(zhì)異常多是由于嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)所致，對(duì)抗菌藥物反應(yīng)差，影像上肺實(shí)質(zhì)異常可顯游走性改變，后期出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張及黏液栓。

而 Greenberger 的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)胸部高分辨率 CT 有無(wú)支氣管擴(kuò)張將ABPA 分為 ABPA-B 和 ABPA-S，其中 ABPA-S 為疾病發(fā)展的早期，預(yù)后較好，而 ABPA-B 為疾病發(fā)展的晚期，表明肺組織正常結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生不可逆改變，預(yù)后較。

治療：

ABPA 的治療目標(biāo)是控制哮喘癥狀，預(yù)防急性加重，避免或減輕肺結(jié)構(gòu)的不可逆損傷。對(duì)于已確診 ABPA 患者，應(yīng)避免接觸曲霉等變應(yīng)原，脫離致敏環(huán)境對(duì)于控制患者癥狀、減輕急性發(fā)作非常重要。口服糖皮質(zhì)激素是治療 ABPA 的基礎(chǔ)藥物，可抑制曲霉變態(tài)反應(yīng)同時(shí)具有抗炎作用，目前常用方案：（1）潑尼松0.5 mg/kg，1 次/d，治療 2 周后改為 0.5 mg/kg，隔日1 次，治療 6～8 周，根據(jù)病情試行減量，每 2 周減5～10 mg 至停藥，每 6～8 周復(fù)查血清總 IgE 及胸部影像學(xué)。（2）潑尼松 0.75 mg/kg，1 次/d，持續(xù)6 周，然后 0.5 mg/kg，1 次/d，持續(xù) 6 周，然后每 6 周 減 5 mg，總療程至少 6～12 個(gè)月，每 6～8 周復(fù)查血清總 IgE 并持續(xù) 1 年。在 ABPA 急性加重期，中等劑量與高等劑量糖皮質(zhì)激素在治療效果上相當(dāng)，且不良反應(yīng)更少。

抗真菌藥物可減少口服糖皮質(zhì)激素用量，同時(shí)降低血清總 IgE，減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目。首選伊曲康唑 200 mg，2 次/d，療程 4～6 個(gè)月，而伏立康唑 200 mg 1 次/12 h，因此對(duì)于 ABPA 的治療，推薦使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌藥物。需要注意的是在使用抗真菌藥物時(shí)要注意監(jiān)測(cè)患者肝功能以及體內(nèi)血藥濃度。有研究表明，人源化 IgE 單克隆抗體奧馬珠單抗可減少急性發(fā)作，改善肺功能，減少口服糖皮質(zhì)激素及抗真菌藥物用量。

隨訪:

ABPA 患者病情反復(fù)復(fù)發(fā)，在 ABPA 患者初始治療后，應(yīng)每 6～8 周隨訪 1 次，進(jìn)行癥狀、外周血嗜酸性粒細(xì)胞、血清總 IgE 及胸部 X 線檢查等評(píng)估，若經(jīng)激素治療持續(xù) 6～9 個(gè)月并停用激素 3 個(gè)月以上無(wú)急性加重者，稱為“完全緩解”，完全緩解后應(yīng)每 6～12 個(gè)月復(fù)查 1 次。在隨訪過(guò)程中，若再次出現(xiàn)急性期癥狀且伴有新的肺部浸潤(rùn)影，血清總 IgE 升高 2 倍以上，提示疾病復(fù)發(fā)加重。

ABPA 易被誤診的原因分析如下：（1）ABPA 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以咳嗽、咳痰、喘息為主要表現(xiàn)；（2）胸部影像學(xué)表現(xiàn)多樣性，胸部 X 線征象多表現(xiàn)為肺部游走性實(shí)變影，與肺結(jié)核的 X 線影像相似，而胸部 CT 征象多表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張、黏液栓、樹(shù)芽征等，對(duì)于 CT 影像學(xué)表現(xiàn)未能進(jìn)一步深入探討；（3）對(duì)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者，除了考慮哮喘、嗜酸性肺炎，還應(yīng)考慮 ABPA的可能；（4）由于基層醫(yī)院缺乏相應(yīng)的檢查條件，對(duì) ABPA 的診斷認(rèn)識(shí)不足。

建議在反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰、喘息且伴有嗜酸性粒細(xì)胞升高的患者，尤其是難治性哮喘或伴有支氣管擴(kuò)張的哮喘，均應(yīng)進(jìn)行曲霉變應(yīng)原皮試或煙曲霉特異性IgE 檢測(cè)以及血清總 IgE 檢測(cè)以降低 ABPA 的漏診率和誤診率，提高對(duì) ABPA 的早期診斷。對(duì)于ABPA 患者若能做到早期診斷并給予正規(guī)治療，病情可達(dá)到長(zhǎng)期控制，并且可以避免肺部結(jié)構(gòu)的不可逆損害。同時(shí)對(duì)于已確診 ABPA 的患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)定期隨訪的重要性，以降低復(fù)發(fā)加重風(fēng)險(xiǎn)。