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來(lái)源：生物世界 2022-11-18 11:28
2022年11月12日，
2022年11月12日，Intellia Therapeutics 宣布其第二款體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法——NTLA-2002，在治療遺傳性血管水腫（HAE）的1/2期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)積極。
這些臨床數(shù)據(jù)來(lái)自接受 NTLA-2002 療法的10名不同劑量的遺傳性血管水腫（HAE）成年患者，結(jié)果顯示，所有不同劑量（25mg、50mg、75mg）治療的患者的致病性的激肽釋放酶均顯著下降，分別在第32周、第22天、第16周時(shí)下降64%、81%、92%。
此外，該臨床試驗(yàn)還顯示，患者在接受單次治療后遺傳性血管水腫（HAE）的發(fā)作頻率顯著下降，25mg和75mg劑量組在治療后第1周到第16周，發(fā)作頻率平均分別下降了91%和78%（50mg劑量組尚未達(dá)到第16周的觀察時(shí)間）。前三名接受治療的患者至今已有5.5-10.6個(gè)月沒(méi)有再發(fā)作。在所有劑量組中，NTLA-2002 的耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件是輕微的。
Intellia 公司表示，這些臨床數(shù)據(jù)顯示了 NTLA-2002 的一次治療、持續(xù)緩解，也證實(shí)了公司基于 CRISPR 的基因編輯平臺(tái)的威力。
Intellia Therapeutics 由 CRISPR 基因編輯技術(shù)奠基人、諾獎(jiǎng)得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的基因編輯治療公司。
2021年6月26日，Intellia Therapeutics 在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了首個(gè)體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這大大擴(kuò)展了 CRISPR 基因編輯療法的應(yīng)用范圍，直接注射 CRISPR 組份即可在體內(nèi)進(jìn)行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開(kāi)辟了新的途徑，被譽(yù)為“開(kāi)啟了醫(yī)學(xué)新時(shí)代”。
這項(xiàng)名為 NTLA-2001 的療法，是通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體，將攜帶靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和優(yōu)化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列，遞送至肝臟。用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。AATR 是一種危及生命的嚴(yán)重罕見(jiàn)遺傳疾病，據(jù)估計(jì)，全球大約有5萬(wàn)名患者，該疾病的特征是錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白神經(jīng)和心臟等組織中積累。
2022年6月24日，Intellia 公布了 NTLA-2001 療法的最新1期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，效果積極，單次給藥后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅度在長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月時(shí)間里能夠穩(wěn)定持續(xù)。
1、患者血清中 TTR 蛋白水平的降低在4組不同給藥劑量組中均持續(xù)保持，低劑量組（0.1mg/kg和0.3mg/kg組）的隨訪時(shí)間達(dá)到了12個(gè)月，高劑量組（0.7mg/kg和1.0mg/kg組）的隨訪期達(dá)到了6個(gè)月。
2、1.0mg/kg劑量組，給藥治療后第28天血清 TTR 蛋白水平平均降低93%，最高降低98%，效果在隨訪的6-9個(gè)月時(shí)間里得以保持。
此次報(bào)告的是針對(duì)15名患有遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病變（ATTRv-PN）的患者的擴(kuò)展隨訪數(shù)據(jù)，這些患者在第一部分試驗(yàn)中分為四個(gè)劑量組：0.1mg/kg組（3人）、0.3mg/kg組（3人）、0.7mg/kg組（3人）、01.0mg/kg組（6人）。
在最高劑量組（1.0mg/kg）中，6名接受治療的患者在第28天平均血清 TTR 蛋白水平降低93%，最多降低98%。且在隨訪的6-9個(gè)月（3人隨訪時(shí)間達(dá)6個(gè)月，3人隨訪時(shí)間達(dá)9個(gè)月）中，這一降低水平得以保持，平均降低幅度為93%。
在0.7mg/kg劑量組中，第28天觀察到的86%的平均血清 TTR 蛋白降低幅度也在隨訪的6個(gè)月里得以保持。
此外，在0.1mg/kg和0.3mg/kg組中，患者隨訪時(shí)間已達(dá)到12個(gè)月，血清 TTR 蛋白的降低幅度同樣得以保持。值得注意的是，0.3mg/kg組的患者在12個(gè)月時(shí)平均血清 TTR 降低了89%。
Intellia 的總裁兼 CEO John Leonard 表示，這些中期數(shù)據(jù)更清晰地顯示了 NTLA-2001 療法對(duì) ATTR 淀粉樣變性患者的治療潛力。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基因組藥物的力量，并提高了 Intellia 更廣泛的體內(nèi)基因組編輯平臺(tái)成功的可能性，也期待推進(jìn)首個(gè)全身給藥的體內(nèi) CRISPR 療法的臨床開(kāi)發(fā)。
2022年11月12日，Intellia 公布了其第二款體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法——NTLA-2002 的最新臨床進(jìn)展。
遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見(jiàn)遺傳性疾病，大約50000人中有1人患病。其特征是身體各個(gè)器官和組織中出現(xiàn)嚴(yán)重、反復(fù)和不可預(yù)測(cè)的炎癥發(fā)作，讓患者倍感痛苦、衰弱，甚至危及生命。目前的治療選擇通常是終身治療，需要每周兩次慢性靜脈內(nèi)給藥或皮下注射給藥，或每天口服給藥。但即使長(zhǎng)期用藥，仍會(huì)發(fā)生突破性發(fā)作。而抑制激肽釋放酶（kallikrein）是一種經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的預(yù)防遺傳性血管性水腫（HAE）的策略。
NTLA-2002 的治療原理是通過(guò) LNP 遞送 CRISPR 基因編輯靶向肝臟細(xì)胞的 KLKB1 基因，從而抑制激肽釋放酶（kallikrein）的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制緩激肽（bradykinin）的產(chǎn)生，而緩激肽的過(guò)度產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致遺傳性血管性水腫（HAE）的發(fā)作。
此次公布的數(shù)據(jù)來(lái)自這項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)的10名不同劑量患者（25mg組3人、50mg組4人，75mg組3人）的治療結(jié)果。
結(jié)果顯示，三個(gè)劑量組的患者均觀察到了激肽釋放酶（kallikrein）的顯著下降，25mg組在治療后第32周時(shí)下降了64%，50mg組在治療后第22天下降了81%，75mg劑量組在治療后第16周下降了92%。
除了血漿激肽釋放酶（kallikrein）水平外，該研究還觀察了患者的遺傳性血管性水腫（HAE）發(fā)作率，結(jié)果顯示，25mg和75mg劑量組在治療后第1周到第16周，發(fā)作了平均分別下降了91%和78%。前三名接受治療的患者至今已有5.5-10.6個(gè)月沒(méi)有再發(fā)作。
此外，在所有劑量組中，NTLA-2002 的耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件是輕微的。最常見(jiàn)的不良事件是輸液相關(guān)反應(yīng)，大多為1級(jí)，并在一天內(nèi)得到解決。迄今為止，沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性、嚴(yán)重不良事件和3級(jí)及以上的不良事件，也沒(méi)有觀察到臨床上的顯著異常。
Intellia CEO John Leonard 博士表示，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)對(duì)于 Intellia 和世界各地患有遺傳性血管性水腫（HAE）等遺傳疾病的人們來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要里程碑。這支持了單劑量 NTLA-2002 有可能永久預(yù)防遺傳性血管性水腫（HAE）的發(fā)作。這些結(jié)果也再次印證了 Intellia 開(kāi)發(fā)的基因組編輯方法和構(gòu)建的模塊化平臺(tái)的威力。
這是歷史上第二個(gè)體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床數(shù)據(jù)，也再次表明可以精確地編輯人體內(nèi)的靶細(xì)胞，從而通過(guò)單次、全身施用基于 CRISPR 的療法來(lái)治療遺傳疾病。
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