骨肉瘤（Osteosarcoma）是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤。自1970年代以來，化療顯著提高了骨肉瘤患者的總體生存期。目前，手術(shù)結(jié)合新輔助化療已經(jīng)成為骨肉瘤的規(guī)范化治療方法。順鉑、阿霉素、甲氨蝶呤和異環(huán)磷酰胺的組合化療方案也已經(jīng)使用了幾十年。

盡管化療顯著提高了骨肉瘤的治療效果，但骨肉瘤的臨床預(yù)后仍不理想。約三分之一的骨肉瘤患者對化療藥物反應(yīng)不佳，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為5-20%?；熌退幒?a >免疫逃逸已成為骨肉瘤治療的主要挑戰(zhàn)，因此，需要更有效的策略來提高患者的生存期。

2022年10月23日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院葉招明教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Metabolic control of CD47 expression through LAT2-mediated amino acid uptake promotes tumor immune evasion 的研究論文。

該研究揭示了化療誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬抑制的關(guān)鍵機(jī)制，化療會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-18，上調(diào)腫瘤細(xì)胞的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體LAT2的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)CD47表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

該研究還表明，抑制LAT2可以通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞的CD47表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的巨噬細(xì)胞浸潤和吞噬作用，并使小鼠骨肉瘤對化療藥物阿霉素治療敏感。

這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了我們對化療耐藥機(jī)制的理解，并強(qiáng)調(diào)了干預(yù)LAT2介導(dǎo)的氨基酸攝取具有增強(qiáng)癌癥治療的潛力。

癌細(xì)胞免疫逃逸的能力在癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。盡管化療藥物部分通過刺激免疫系統(tǒng)來清除腫瘤細(xì)胞，但越來越多的證據(jù)表明，化療后的腫瘤對抗腫瘤免疫的抵抗力增強(qiáng)。

巨噬細(xì)胞是骨肉瘤中最豐富的免疫細(xì)胞類型，其密度與臨床結(jié)果之間的關(guān)系仍然矛盾。對化療前骨肉瘤標(biāo)本的分析顯示，巨噬細(xì)胞密度增加與轉(zhuǎn)移抑制和轉(zhuǎn)移無進(jìn)展生存期延長有關(guān)，而對化療后骨肉瘤標(biāo)本的研究顯示，與沒有轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者相比，可檢測到轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者腫瘤中有更多的巨噬細(xì)胞。這些結(jié)果表明，在骨肉瘤化療過程中，癌細(xì)胞通過一些未知的機(jī)制加強(qiáng)了對巨噬細(xì)胞的免疫逃逸。

CD47，是人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。自20世紀(jì)80年代以來，CD47就被發(fā)現(xiàn)在多種人類血液腫瘤及膀胱癌、腦瘤等部分實(shí)體瘤中高表達(dá)。

2009年，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Irving Weissman 教授在 Cell  發(fā)表論文，表明腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD47，并通過與巨噬細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合，釋放 Don't Eat Me（別吃我）信號，從而防止腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬。

在骨肉瘤中，CD47在骨肉瘤組織中的表達(dá)水平通常高于周圍正常組織，CD47的高表達(dá)與骨肉瘤患者生存率差相關(guān)。通過抑制CD47，激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除，抑制了小鼠骨肉瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移。CD47阻斷劑在晚期血癌患者中也顯示出很有希望的活性。目前正在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，以評估抑制CD47是否能增強(qiáng)骨肉瘤患者對其他免疫療法反應(yīng)。

然而，骨肉瘤細(xì)胞中CD47的表達(dá)是否在化療反應(yīng)中受到調(diào)控，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃避，目前尚不清楚。

癌細(xì)胞需要充足的營養(yǎng)來維持它們的快速生長和增殖。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對維持癌細(xì)胞的高水平代謝和蛋白質(zhì)合成至關(guān)重要。因此，在許多原發(fā)性人類腫瘤以及各種癌癥細(xì)胞系中，觀察到了通過上調(diào)特定轉(zhuǎn)運(yùn)體來增強(qiáng)氨基酸的吸收。

L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（LATs）是中性氨基酸（如谷氨酰胺和亮氨酸）的主要的不依賴鈉離子的運(yùn)輸系統(tǒng)。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了四種LATs（LAT1、LAT2、LAT3和LAT4），阻斷LAT1已成為癌癥治療中一個(gè)有吸引力的策略。但氨基酸攝取與腫瘤免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)之間的關(guān)系尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，化療后的骨肉瘤中CD47上調(diào)，且這種上調(diào)與患者死亡率相關(guān)。

從機(jī)制上說，化療促進(jìn)了巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素18（IL-18）的分泌，從而上調(diào)腫瘤細(xì)胞中LAT2的表達(dá)，進(jìn)而大幅增強(qiáng)谷氨酰胺和亮氨酸的攝取，而它們是mTORC1的兩種有效刺激因子。亮氨酸水平的增加和谷氨酰胺代謝增強(qiáng)激活了mTORC1和隨后的c- Myc介導(dǎo)的CD47轉(zhuǎn)錄。LAT2缺失或用LAT抑制劑治療，可下調(diào)腫瘤細(xì)胞的CD47表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的巨噬細(xì)胞浸潤和吞噬作用，并使小鼠骨肉瘤對化療藥物阿霉素治療敏感。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié)在腫瘤免疫逃逸中起著關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了干預(yù)LAT2介導(dǎo)的氨基酸攝取，具有改善癌癥治療效果的潛力。