最新數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默病新藥lecanemab可顯著改善患者的認(rèn)知障礙：接受lecanemab治療的早期阿爾茨海默病患者一年半后，認(rèn)知功能的下降速度減緩27%。
這款新藥產(chǎn)生療效以及最新發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，都指明一個(gè)方向：導(dǎo)致阿爾茨海默病的直接原因似乎不是我們過去以為的“β-淀粉樣蛋白沉積”，而是“可溶性β-淀粉樣蛋白水平降低”。
新論文的作者團(tuán)隊(duì)于《對(duì)話》（The Conversation）雜志撰文介紹自己的顛覆性理論。
1906年，精神病學(xué)家兼神經(jīng)解剖學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在德國(guó)蒂賓根的精神病學(xué)家聚會(huì)上報(bào)告了“大腦皮層的一種特殊而嚴(yán)重的病程”。病例是一名50歲女性，表現(xiàn)出記憶力減退、錯(cuò)覺、幻覺、攻擊性和精神錯(cuò)亂等癥狀，且病情不斷惡化，直到5年后去世。在尸檢過程中，阿爾茨海默教授注意到她大腦內(nèi)存在明顯斑塊，也就是今天我們所謂的“β-淀粉樣蛋白的團(tuán)塊”——主流理論中導(dǎo)致阿爾茨海默病的直接原因。一方面，它無法解釋為什么許多人（甚至包括老年群體）在沒有任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（例如記憶喪失）的情況下，大腦中也存在斑塊。
另一方面，旨在減少這些斑塊的藥物臨床試驗(yàn)一直沒能取得成功，直到最近，并不以減少斑塊為目標(biāo)的單克隆抗體藥物lecanemab傳來捷報(bào)。
斑塊并非導(dǎo)致癡呆的直接原因
低水平的淀粉樣蛋白才是
β-淀粉樣蛋白簡(jiǎn)稱Aβ，是淀粉樣前體蛋白的水解產(chǎn)物，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液，其中一種亞型——Aβ-42，被主流理論認(rèn)為與阿爾茨海默病密切相關(guān)。當(dāng)此類蛋白以不溶性的斑塊形式積聚時(shí)，原本正常循環(huán)的、發(fā)揮著重要功能的可溶性Aβ便相應(yīng)減少。一些研究表明，可溶性β-淀粉樣蛋白42水平的下降會(huì)導(dǎo)致患者病情惡化。我們團(tuán)隊(duì)此前調(diào)查了大腦內(nèi)斑塊的數(shù)量和可溶性Aβ-42的數(shù)量，是否對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)展具有重大影響。研究成果于今年10月發(fā)表在《阿爾茨海默病雜志》（Journal of Alzheimer’s Disease）。在調(diào)查過程中，我們分析了一組攜帶罕見遺傳基因突變的志愿者的數(shù)據(jù)——這些突變使其面對(duì)很高的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)。
分析結(jié)果顯示，相比于Aβ-42斑塊的沉積量增加，可溶性Aβ-42數(shù)量的減少更危險(xiǎn)。
志愿者們接受了3年期的隨訪。在此期間，我們觀察到那些腦脊液（大腦和脊髓周圍的液體，也是前文提到的循環(huán)著可溶性Aβ的液體）里Aβ-42含量較高的人得到了更多大腦健康保護(hù)。
這一事實(shí)也支持主流觀點(diǎn)認(rèn)為的“β淀粉樣蛋白-42 在記憶和認(rèn)知方面發(fā)揮重要作用”。
此外，我們還研究了另一組攜帶基因突變并似乎正發(fā)展出阿爾茨海默病的人群。很多學(xué)者認(rèn)為這些“患者”提供了能夠證明“淀粉樣蛋白斑塊損害認(rèn)知”一說的最有力證據(jù)。然而，即便是在這一組“患者”中，腦脊液內(nèi)Aβ-42水平較高的人仍保有正常認(rèn)知能力，哪怕他們腦中斑塊數(shù)量非常高。值得一提的是，一些罕見的遺傳性阿爾茨海默病病例并未被檢測(cè)到斑塊，卻有著較少的可溶性Aβ-42。這似乎也在告訴我們，斑塊并非導(dǎo)致癡呆的直接原因，低水平的淀粉樣蛋白42才是。我們的發(fā)現(xiàn)將如何影響阿爾茨海默病的藥物開發(fā)和臨床試驗(yàn)？在關(guān)于新藥lecanemab的最新臨床數(shù)據(jù)發(fā)布之前，所有阿爾茨海默病藥物試驗(yàn)均告失敗。一些藥物旨在整體性地降低β-淀粉樣蛋白42的水平，其指導(dǎo)思想是，如果蛋白質(zhì)總量少了，那么沉積的斑塊量也會(huì)更少。不幸的是，這些藥物常常惡化病人的狀況。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，lecanemab在18個(gè)月內(nèi)將輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降速度減緩了27%；而先前的研究顯示，lecanemab會(huì)提高腦脊液內(nèi)Aβ-42的水平。以上事實(shí)有力地支撐了我們的假設(shè)，即可溶性淀粉樣蛋白的增加對(duì)大腦健康有益。我們認(rèn)為，未來的試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可溶性Aβ-42，以增加患者的Aβ-42水平為目標(biāo)而非減少它。而要實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)，不妨嘗試尋找Aβ-42的“蛋白質(zhì)類似物”，其結(jié)構(gòu)功能類似于天然蛋白質(zhì)，但更不容易聚集成斑塊。這種活性蛋白質(zhì)替代法有望作為新工具，用于治療阿爾茨海默病以及其他蛋白質(zhì)聚集疾病，例如帕金森病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。Alzheimer’s disease: surprising new theory about what might cause itNew Alzheimer’s drug slows cognitive decline – and may be available as early as next year
