Aβ與阿爾茨海默病，聽聽賈建平教授怎么說？

最后一個知道的 2022-12-11 發(fā)布于河南

展開全文

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

阿爾茨海默病的Aβ假說是否被推翻？一文帶你解讀，快來收藏吧！

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆,是癡呆最常見的病因和最常見的老年期癡呆。AD的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多數(shù)被認(rèn)為是老化、遺傳和環(huán)境多種因素的共同結(jié)果。目前有多種學(xué)說，其中影響較廣的是β類淀粉樣蛋白（β amyloid peptide, Aβ）瀑布假說。

有趣的是，今年發(fā)表在Science（影響因子：63.832）雜志的題為《Blots on a field？》的文章，指出針對AD發(fā)病機(jī)制Aβ假說（主要針對Aβ*56）的原始研究涉嫌數(shù)據(jù)造假及捏造實驗結(jié)果，質(zhì)疑了該假說的真實性，一經(jīng)發(fā)布，學(xué)術(shù)圈一片嘩然，甚至質(zhì)疑AD病理生理機(jī)制的真實性。那么，是否意味著阿爾茨海默病的Aβ假說已被推翻呢？

圖1：授課主界面（圖源于賈建平教授授課PPT）

在2022年12月10日第十五屆中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師年會的認(rèn)知障礙疾病分會場中，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授做了題為“Aβ與阿爾茨海默病”的精彩授課，旨在分析Aβ假說的過去、現(xiàn)在和將來，讓我們來一睹為快吧。

圖2：Aβ假說起源歷程（圖源于賈建平教授授課PPT）

賈建平教授認(rèn)為，Aβ假說具有穩(wěn)固的根基。從發(fā)展歷程看，在1984年，Glenner等人從AD患者腦內(nèi)病理斑塊中提取出了Aβ；在1991年，Arai H在遺傳性早發(fā)性AD家系中檢測到了β-APPs在AD患者中的存在；在1992年，John Hardy等提出了AD發(fā)病的Aβ瀑布假說并發(fā)表在Science雜志上。所以，長期大量科學(xué)研究證實了Aβ在AD患者中的存在。

Aβ和認(rèn)知能力下降之間

關(guān)鍵不在于Aβ*56

在1998年Lambert等人發(fā)現(xiàn)Aβ可溶性寡聚物的自發(fā)形成。此后Aβ寡聚物的毒性研究成為AD領(lǐng)域的重要方向，但何種Aβ寡聚形態(tài)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降仍不明確。在2006年，Lesné等人發(fā)現(xiàn)在AD臨床前階段與認(rèn)知減退時間點發(fā)生同步改變的特定Aβ可溶性寡聚體（Aβ*56），可以作為新的靶點，但是研究論文中提出的這種關(guān)鍵分子蛋白印跡圖片被質(zhì)疑存在問題。在2008年，Dennis Selkoe直接從AD患者的大腦皮層中提取可溶性淀粉樣蛋白低聚體（ADDL），但并沒有在人類體液或組織中找到Aβ*56。這些發(fā)現(xiàn)似乎說明了Aβ*56存在問題。

賈建平教授認(rèn)為，隨著Aβ寡聚體研究的發(fā)展，Lesné等人發(fā)現(xiàn)的Aβ*56并沒有成為今天支持Aβ積累和認(rèn)知能力下降之間聯(lián)系的理論的關(guān)鍵因素，而是迅速成為歷史，其并未獲得神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域同行的廣泛認(rèn)可。簡單地說，即便該研究結(jié)果真實性存在問題，也不能否認(rèn)其他關(guān)于寡聚體毒性研究的結(jié)論。需要說明的是，在賈建平教授團(tuán)隊里關(guān)于AD的研究中也未發(fā)現(xiàn)Aβ*56的存在，這與國際上的部分研究結(jié)果一致。

Aβ在AD發(fā)病中

仍扮演者重要角色

AD的Aβ假說包含多個導(dǎo)致淀粉樣斑塊和纖維纏結(jié)的途徑，Aβ*56只是其中一種。Aβ蛋白的錯誤折疊、聚集并生成富含β折疊結(jié)構(gòu)的聚集體，并進(jìn)而組裝成淀粉樣斑塊在AD發(fā)病過程中扮演著重要角色。自從1992年John Hardy等提出了AD發(fā)病的Aβ瀑布假說，Aβ在AD病理生理過程中的作用得到了全球眾多實驗室成百上干次的實驗驗證，Aβ及寡聚體假說仍是AD領(lǐng)域研究中的重要假說。賈建平教授指出，Aβ有單體（單個肽單元）、二聚體、三聚體、四聚體、六聚體、九聚體、原纖維和淀粉樣蛋白斑塊等多種形式，而Aβ*56只是眾多Aβ寡聚體的一種。同時他強調(diào)，目前認(rèn)為Aβ1-40、Aβ1-42是AD發(fā)病的主要學(xué)說。

圖3：Aβ主要類型（圖源于賈建平教授授課PPT）

Aβ寡聚體在纖維形成

過程中起著核心作用

AD病理改變與多種寡聚體相關(guān)。在患者AD額葉皮質(zhì)樣品中，在胞膜中鑒定出分子量為4至28kDa的多個代表Aβ單體和多聚體的條帶。研究發(fā)現(xiàn)Aβ二聚體和五聚體水平與認(rèn)知功能和突觸損傷具有顯著負(fù)相關(guān)性。賈建平教授強調(diào)，Aβ寡聚體通過多種途徑引起AD病理改變。Aβ寡聚體可通過多種機(jī)制誘發(fā)毒性。在AD的早期階段已經(jīng)觀察到Aβ寡聚體誘導(dǎo)的突觸密度下降，在淀粉樣斑塊附近突觸丟失的程度最大。

Aβ可自發(fā)聚集并形成纖維。Aβ的聚集過程是自催化的，大多數(shù)新的寡聚體是由現(xiàn)有原纖維表面的單體生成的。Aβ40、Aβ42是主要的聚集單體。構(gòu)象的層次聚類表明，兩種多肽都具有高自由能聚集傾向（N*）的狀態(tài)。Aβ42肽的基極（RC）和N*狀態(tài)之間的自由能差小于Aβ40，也意味著Aβ42相對于Aβ40更快的聚集速度。

Aβ的聚集包括三個階段：初始滯后階段、隨后的生長階段和最終的平穩(wěn)階段。Aβ寡聚體是Aβ纖維生成的必要中間體，主要存在于初始滯后階段和生長階段。賈建平教授指出，Aβ寡聚體在Aβ纖維生成過程中仍然起到核心作用。

Aβ蛋白聚集過程中產(chǎn)物毒性不同。最具毒性的Aβ形式可能不僅僅是斑塊，而是Aβ寡聚體和原纖維的可溶性低分子量物質(zhì)。Aβ毒性低聚物可能在8-24聚體之間。隨著Aβ聚集體逐漸形成纖維，其毒性作用的效力下降。以上觀點也在賈建平教授團(tuán)隊研究中得到證實。

圖4：Aβ聚集示意圖（圖源于賈建平教授授課PPT）

外周Aβ種蛋白可導(dǎo)致

大腦AD樣病理改變

具有自我復(fù)制聚集能力的Aβ蛋白稱為Aβ種蛋白，包括Aβ寡聚體和Aβ原纖維。Aβ聚集體不僅存在于AD患者的腦內(nèi)，而且存在于整個外周，包括血管組織、骨骼肌、胰腺和肝臟。通過腹腔、肌肉和眼部（滴眼液），注射含Aβ種蛋白的提取物可加速AD小鼠模型的腦淀粉樣變。

Aβ能夠有效反應(yīng)AD病理變化

Aβ40/42是AD目前診斷的主要生物標(biāo)志物。已經(jīng)得到腦組織和外周血的證實。Aβ是AD的重要標(biāo)志物。目前公認(rèn)的觀點是，Aβ斑塊沉積標(biāo)志物是目前可在體檢測到的、最早出現(xiàn)的AD神經(jīng)病理改變證據(jù)。賈建平教授強調(diào)，單獨的Aβ異常即可作為AD的定義標(biāo)志物。

Aβ沉積獨立發(fā)生并最先上升到生物標(biāo)志物檢測閾值以上，并加速tau蛋白的病理改變。腦脊液Aβ42水平在預(yù)期癥狀發(fā)作至少15年前就出現(xiàn)下降。

基于Aβ聚集的Aβ種蛋白檢測方法

賈建平教授表示其團(tuán)隊已研發(fā)出基于Aβ聚集的Aβ種蛋白檢測儀器：AD蛋白錯誤折疊循環(huán)擴(kuò)增儀，目前已獲得良好的試驗結(jié)果，結(jié)果發(fā)表于多篇國際高影響力雜志，為AD患者無癥狀階段的早期診斷提供了有力工具。AD早期微量的致病關(guān)鍵分子Aβ種蛋白從腦內(nèi)循環(huán)至體液，通過檢測體液中Aβ種蛋白可對AD患者進(jìn)行早期診斷。我們基于蛋白循環(huán)擴(kuò)增（PMCA）原理，自主研發(fā)了實時定量檢測Aβ種蛋白的擴(kuò)增儀，能夠準(zhǔn)確檢測體液Aβ種蛋白的動態(tài)變化及微量差異，滿足臨床需求，使AD在早期得到診斷和干預(yù)。該團(tuán)隊首次建立外周血中Aβ種蛋白檢測方法，并為AD的早期診斷提供了新手段。

靶向Aβ仍是最有希望的

預(yù)防和治療AD方法之一

目前AD三期臨床藥物試驗中，大約19％（6/31）的藥物是基于淀粉樣蛋白假說研發(fā)的，主要是靶向Aβ斑塊或是影響Aβ的形成，沒有Aβ*56特異性的藥物。目前也沒有患者進(jìn)入基于Aβ*56觀察的試驗。Aβ和認(rèn)知能力下降之間關(guān)鍵不在于Aβ*56。

目前臨床試驗中針對Aβ蛋白的治療策略包括靶向APP加工、被動免疫的調(diào)節(jié)劑、靶向Aβ錯誤折疊和寡聚體形成的抑制劑、腸道微生物群調(diào)節(jié)劑、Aβ聚集抑制劑和Aβ清除促進(jìn)劑等。近期侖卡奈單抗的成功無疑給抗Aβ藥物注射了一劑“強心針”。靶向Aβ相關(guān)的神經(jīng)元功能障礙仍然是該領(lǐng)域預(yù)防和治疔阿爾茨海默病的重要方法之一。

最后，賈建平教授指出，AD病理機(jī)制十分復(fù)雜，針對AD的多靶點、聯(lián)合用藥是治療AD的關(guān)鍵。