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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 前兩天，知名德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech創(chuàng)始人在接受采訪時(shí)表示，他們基于mRNA技術(shù)的抗癌疫苗最快可能在2030年前上市。這條新聞快速登上熱搜，并引起媒體廣泛報(bào)道。什么是mRNA癌癥疫苗？目前mRNA癌癥疫苗研究進(jìn)展如何？是否打一針mRNA疫苗癌癥就能痊愈？ 近日，國(guó)際腫瘤領(lǐng)域權(quán)威期刊《柳葉刀》子刊THE LANCET Oncology發(fā)表重磅綜述，為我們?cè)敿?xì)闡述mRNA癌癥疫苗的前世今生。綜述強(qiáng)調(diào)，mRNA癌癥疫苗或能在未來成為早期癌癥患者或早期癌癥術(shù)后患者的有效治療策略。此外，癌癥疫苗與其他療法的聯(lián)合（如mRNA癌癥疫苗聯(lián)合免疫療法）有望為癌癥患者的治療帶來全新機(jī)遇。  截圖來源：THE LANCET Oncology mRNA癌癥疫苗的優(yōu)勢(shì) 接種癌癥疫苗的主要目的是為了誘導(dǎo)或增強(qiáng)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。具體而言，經(jīng)過改造的mRNA主要通過自體樹突狀細(xì)胞，或mRNA載體制劑進(jìn)入癌癥患者體內(nèi)，并激活人體相關(guān)免疫細(xì)胞（CD8 和CD4 T細(xì)胞）。 1996年首個(gè)mRNA癌癥疫苗研究開展，該項(xiàng)研究的結(jié)果首次表明，RNA沖擊的樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)外強(qiáng)效的抗原呈遞細(xì)胞。經(jīng)歷了20多年的技術(shù)發(fā)展，目前mRNA的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性以及藥物遞送方式等都得到了不斷的優(yōu)化，我們可以看到目前海內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在招募癌癥患者，用以探索mRNA疫苗的療效。 相比其他類型疫苗，mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為：首先，mRNA疫苗耐受性良好、容易降解，并且不會(huì)整合至宿主基因組中；其次，mRNA分子不具有傳染性，但mRNA疫苗具備同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)性免疫的潛力；最后，mRNA疫苗可高效率、低成本、大規(guī)模生產(chǎn)。 目前mRNA疫苗的給藥途徑包括：皮內(nèi)注射、皮下注射、鼻內(nèi)給藥、淋巴結(jié)內(nèi)給藥、肌肉注射、腫瘤內(nèi)注射以及靜脈給藥。此外，從遞送方式而言，mRNA疫苗可通過體外mRNA轉(zhuǎn)染的樹突狀細(xì)胞進(jìn)行腫瘤抗原遞呈，而目前絕大多數(shù)mRNA疫苗也使用脂質(zhì)納米顆粒直接進(jìn)行mRNA的遞送。  ▲mRNA癌癥疫苗作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]） mRNA癌癥疫苗最新臨床進(jìn)展 總體而言，目前mRNA癌癥疫苗正在探索的治療領(lǐng)域涉及肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、前列腺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。 裸RNA癌癥疫苗 裸RNA癌癥疫苗直接利用緩沖溶液遞送mRNA分子（皮內(nèi)注射或淋巴結(jié)內(nèi)注射）。在過去的5年中，裸RNA癌癥疫苗的臨床研究相對(duì)較少。在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，13例Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者接種了裸RNA疫苗，其中40%的Ⅳ期黑色素瘤患者出現(xiàn)了疫苗相關(guān)的腫瘤臨床緩解。在另外一項(xiàng)研究隊(duì)列（NCT03394937）中，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接種了裸RNA疫苗ECI-006聯(lián)合PD-1單抗治療，研究結(jié)果尚未公布。 制劑型mRNA癌癥疫苗 裸RNA疫苗容易被酶類降解，因此科學(xué)家們開發(fā)了多種載體制劑用以遞送mRNA，如魚精蛋白、脂質(zhì)體復(fù)合物、脂質(zhì)納米顆粒等。 一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)評(píng)估了魚精蛋白載體mRNA疫苗（編碼6種腫瘤相關(guān)抗原）聯(lián)合局部放療治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。分析結(jié)果顯示，疫苗耐受性良好且84%的患者可檢測(cè)到抗原特異性免疫反應(yīng)，在26例可評(píng)估療效的患者中，1例患者發(fā)生腫瘤部分緩解，12例疾病穩(wěn)定。 一項(xiàng)1期劑量遞增試驗(yàn)在晚期黑色素瘤患者中評(píng)估了脂質(zhì)體復(fù)合物載體mRNA（BNT111）的安全性和療效，其中75%的患者發(fā)生了與腫瘤相關(guān)抗原有關(guān)的免疫反應(yīng)。17例接受BNT111聯(lián)合PD-1單抗治療的患者中有6例發(fā)生部分緩解，2例疾病穩(wěn)定。25例接受BNT111單藥治療的患者，3例發(fā)生部分緩解，7例達(dá)到疾病穩(wěn)定。 NCT04503278研究探索了mRNA疫苗（載體為脂質(zhì)體復(fù)合物）聯(lián)合CAR-T治療在復(fù)發(fā)難治性晚期實(shí)體瘤中的應(yīng)用（靶向CLDN6）。早期評(píng)估（治療6周）數(shù)據(jù)顯示，57%的患者發(fā)生部分緩解，14%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。 NCT03313778研究探索了mRNA疫苗（載體為脂質(zhì)納米顆粒）在不可切除實(shí)體瘤中的應(yīng)用（個(gè)性化靶向多種新生抗原），其聯(lián)合的治療藥物為帕博利珠單抗。分析結(jié)果顯示，治療誘導(dǎo)的新生抗原特異性T細(xì)胞并未帶來嚴(yán)重不良事件。19例接受聯(lián)合治療的患者中有1例在接種疫苗后疾病完全緩解，2例部分緩解，5例疾病穩(wěn)定。 樹突狀細(xì)胞疫苗 總體而言，mRNA轉(zhuǎn)染的樹突狀細(xì)胞疫苗能夠誘導(dǎo)較低程度的T細(xì)胞免疫反應(yīng)并產(chǎn)生較低水平的臨床療效。但是一些研究表明，樹突狀細(xì)胞疫苗能預(yù)防或延緩疾病復(fù)發(fā)，并潛在延長(zhǎng)患者總生存期。 mRNA癌癥疫苗的未來 當(dāng)前絕大多數(shù)臨床探索中的mRNA癌癥疫苗是治療性疫苗而不是預(yù)防性疫苗。此外，多項(xiàng)mRNA癌癥疫苗相關(guān)臨床試驗(yàn)正在招募患者，其中mRNA疫苗的作用均是為了誘導(dǎo)mRNA介導(dǎo)的抗腫瘤緩解效應(yīng)?？傮w而言，有不少的研究均采用了mRNA癌癥疫苗的聯(lián)合治療方案，聯(lián)合的方案通常為免疫療法（如PD-1單抗、細(xì)胞免疫療法CAR-T）。 若想通過單藥應(yīng)用mRNA疫苗就充分誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，那么mRNA疫苗不僅可能需要多次接種，且疫苗效力也需足夠強(qiáng)。單藥應(yīng)用mRNA癌癥疫苗可能成為早期癌癥患者或早期癌癥術(shù)后患者的有效治療策略。考慮到晚期癌癥病灶高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，單藥應(yīng)用mRNA癌癥疫苗治療晚期癌癥目前來看并不現(xiàn)實(shí)。 綜述強(qiáng)調(diào)，治療性mRNA癌癥疫苗與其他免疫治療策略，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒、過繼性細(xì)胞療法等聯(lián)合應(yīng)用更有可能獲得成功。事實(shí)上，目前接受這些聯(lián)合治療的患者在研究中的確表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效。需要指出的是，目前腫瘤治療領(lǐng)域亟需既能改善患者緩解率，又能延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存（PFS），同時(shí)并不會(huì)不誘導(dǎo)嚴(yán)重副作用的聯(lián)合治療方案，而低毒性的mRNA癌癥疫苗顯然是充滿潛力的可聯(lián)合策略。 盡管目前許多mRNA癌癥疫苗相關(guān)臨床試驗(yàn)仍處于早期研究階段，但是這一研究領(lǐng)域進(jìn)展很快。例如，2021年11月，BioNTech的癌癥疫苗BNT111基于1期試驗(yàn)的結(jié)果就獲得了FDA快速通道資格。總體而言，治療性mRNA癌癥疫苗的未來值得期待。
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