根據(jù)最近的GLOBOCAN，根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)的數(shù)據(jù)估計(jì)，2020年結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率在所有癌癥中排名第三，死亡率排名第二。很大比例的結(jié)直腸癌患者被診斷為晚期，死亡率主要與高轉(zhuǎn)移頻率有關(guān)，尤其是肝轉(zhuǎn)移，部分原因是門靜脈的直接循環(huán)。

早期篩查和改進(jìn)的管理計(jì)劃有助于顯著改善患者預(yù)后，但進(jìn)展性疾病患者的需求仍未得到滿足。因此，需要更好地了解大腸癌發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制，以建立更有效的生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

圖片來源: https:///10.1038/s41419-022-05200-1

近日，來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究者們在Cell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“KCTD9 inhibits the Wnt/β-catenin pathway by decreasing the level of β-catenin in colorectal cancer”的文章，該研究結(jié)果表明，KCTD9通過抑制Wnt/β-Catenin通路來抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

結(jié)直腸癌(CRC)是全球第二大癌癥死亡原因。然而，CRC進(jìn)展的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究以改善患者的預(yù)后。在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)KCTD9基因家族的成員KCTD9在結(jié)直腸癌組織中普遍下調(diào)，并且KCTD9的表達(dá)與臨床分期呈負(fù)相關(guān)。生存分析顯示，KCTD9表達(dá)水平低的患者預(yù)后較差。

功能分析表明，KCTD9過表達(dá)抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而KCTD9基因敲除促進(jìn)了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。通過過表達(dá)或敲除來調(diào)控KCTD9在大腸癌細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果表明KCTD9的表達(dá)正向影響β-連環(huán)蛋白的降解，導(dǎo)致Wnt信號的抑制和Wnt通路靶基因的表達(dá)減少。

在機(jī)制上，研究者發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)KCTD9與鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(ZNT9)有關(guān)，ZNT9是β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的輔助激活因子。KCTD9基因的過表達(dá)或ZNT9基因的敲除增加了β-連環(huán)蛋白的泛素化和蛋白酶體降解。反過來，KCTD9-ZNT9的相互作用破壞了β-連環(huán)蛋白與ZNT9之間的相互作用，從而導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白靶基因表達(dá)減少，抑制了Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

KCTD9體內(nèi)抑制大腸癌生長和轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究

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綜上所述，KCTD9可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后和治療的潛在靶點(diǎn)。此外，基于本研究的發(fā)現(xiàn)，研究KCTD9在其他癌癥類型中的表達(dá)狀況也是有價(jià)值的，特別是那些已知由Wnt信號異常驅(qū)動的癌癥。(生物谷Bioon. com)

參考文獻(xiàn)

Hanhui Yao et al. KCTD9 inhibits the Wnt/β-catenin pathway by decreasing the level of β-catenin in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2022 Sep 2;13(9):761. doi: 10.1038/s41419-022-05200-1.