概述

自身免疫性腦炎（Autoimmune Encephalitis，AE）是一組非感染性、免疫介導(dǎo)的腦實(shí)質(zhì)炎癥性疾病，常累及皮質(zhì)或深部灰質(zhì)，伴或不伴白質(zhì)、腦膜或脊髓受累。最初對AE的描述是基于抗細(xì)胞內(nèi)腫瘤神經(jīng)元（onconeuronal）抗原（如ANNA-1/抗Hu）抗體相關(guān)的副腫瘤性疾病。這些“經(jīng)典”的抗體是非致病性的，但可作為針對腫瘤的T細(xì)胞介導(dǎo)免疫以及累及神經(jīng)系統(tǒng)的繼發(fā)反應(yīng)的生物標(biāo)記物。近年來，越來越多的針對神經(jīng)元表面或突觸抗原的抗體被發(fā)現(xiàn)，如N-甲基-M-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體和富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體。這些細(xì)胞表面抗原抗體大多數(shù)已被證明可能具有致病性，其相關(guān)的AE對免疫治療反應(yīng)較好，與腫瘤的關(guān)聯(lián)性較少。特定類型的腦炎也可發(fā)生于針對少突膠質(zhì)細(xì)胞的抗體（例如，抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白[MOG]腦干腦炎）或針對星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗體（例如，抗水通道蛋白-4[AQP4]間腦腦炎、抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白[GFAP]腦膜腦炎）。此外，部分AE患者沒有任何可識別的抗體（血清陰性），代表新型未發(fā)現(xiàn)的抗體相關(guān)疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。

近期的流行病學(xué)研究表明，AE可能與感染性腦炎一樣常見，估計(jì)患病率為13.7/100000。新抗體及其相關(guān)綜合征的迅速發(fā)展，開辟了一個(gè)嶄新的和不斷擴(kuò)大的領(lǐng)域，即自身免疫性神經(jīng)病學(xué)。然而，實(shí)驗(yàn)室的進(jìn)步與臨床實(shí)踐的進(jìn)步并不同步，這導(dǎo)致了一個(gè)巨大的認(rèn)知差距和許多關(guān)于AE急性期和長期管理尚無定論的問題。AE臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果的異質(zhì)性阻礙了大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，限制了AE治療的證據(jù)質(zhì)量。

本文旨在評估AE診治過程中的循證依據(jù)，在證據(jù)缺乏時(shí)提供專家共識。雖然AE抗體檢測速度越來越快，但目前在早期診斷和治療時(shí)常缺乏神經(jīng)元自身抗體結(jié)果。臨床醫(yī)生在開始診斷和治療時(shí)，需要警惕AE的可能。如存在特異性抗體，可以根據(jù)抗體類型來調(diào)整長期管理方式。因此，本文重點(diǎn)關(guān)注AE的診斷和管理，把AE作為一類疾病，而不是專注于單個(gè)抗體綜合征。另一個(gè)重要的目標(biāo)是代表來自不同國家和地區(qū)，有不臨床背景的經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生們的實(shí)踐。

方法學(xué)

來自自身免疫性腦炎臨床醫(yī)生網(wǎng)絡(luò)聯(lián)盟（Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network，AEACN）的核心作者撰寫了本文的初稿。AEACN由AE聯(lián)盟所登記在列的對AE管理有興趣且有專長的臨床醫(yī)生組成，AE聯(lián)盟是一個(gè)由AE患者和家屬建立的非盈利組織，旨在為患者和照護(hù)者搭建一個(gè)支持性社區(qū)，加強(qiáng)臨床合作，并促進(jìn)AE的科學(xué)研究。AEACN包括一個(gè)多學(xué)科國際團(tuán)隊(duì)，由成人和兒童神經(jīng)科醫(yī)生、風(fēng)濕科醫(yī)生、精神科醫(yī)生、神經(jīng)心理醫(yī)生和其他在AE管理方面具有實(shí)際經(jīng)驗(yàn)的專家們組成。初稿的作者們回顧了現(xiàn)有文獻(xiàn)，為AE管理的每一步收集現(xiàn)有證據(jù)。在缺乏證據(jù)或有爭議的情況下，向所有AEACN成員分發(fā)一份電子調(diào)查問卷，征求個(gè)人答復(fù)。調(diào)查的問題包括初期治療、持續(xù)照護(hù)和長期管理。在把調(diào)查結(jié)果添加到手稿中后，將更新版本發(fā)送給所有參與的AEACN成員，以供修改和進(jìn)一步建議。

問卷調(diào)查結(jié)果

這項(xiàng)調(diào)查問卷被分發(fā)給了147名臨床醫(yī)生成員。包括核心作者在內(nèi)的68名（46%）成員作出了回應(yīng)。受訪者中最具代表性的專業(yè)/亞專業(yè)是神經(jīng)免疫學(xué)（66%），其次是普通神經(jīng)病學(xué)（21%）、兒童神經(jīng)病學(xué)（16%）、癲癇（9%）、行為/認(rèn)知神經(jīng)病學(xué)（6%）、醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)-神經(jīng)科住院醫(yī)師（hospital neurology-neurohospitalist）（6%）、神經(jīng)肌肉病學(xué)（6%）、兒童風(fēng)濕病學(xué)（6%）、神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)（4%），精神病學(xué)（4%）、運(yùn)動障礙性疾?。?%）、普通兒科學(xué)（3%）、自主神經(jīng)疾?。?.5%）、成人風(fēng)濕病學(xué)（1.5%）和兒童重癥監(jiān)護(hù)（1.5%）。25名成員（37%）表示有一個(gè)以上的亞專業(yè)。

來自17個(gè)國家的臨床醫(yī)生參加了調(diào)查，包括美國（69%）、巴西（4%）、加拿大（3%）、中國（3%）、西班牙（3%）、阿根廷、澳大利亞、印度尼西亞、以色列、意大利、荷蘭、菲律賓、新加坡、韓國、瑞士、土耳其和英國（按應(yīng)答者人數(shù)降序排列，當(dāng)應(yīng)答者人數(shù)相等時(shí)按字母順序排列）。在所有參與的成員中，88%在研究型三級轉(zhuǎn)診中心執(zhí)業(yè)，76%積極參與AE臨床研究或?qū)W術(shù)出版物。參與的成員表示個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)平均有7.3種AE亞型（范圍1-13種亞型，中位數(shù)8種亞型）。總共有9%的參與成員隸屬于有神經(jīng)元自身抗體檢測能力的神經(jīng)免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室。調(diào)查問題的結(jié)果列在AE管理的相應(yīng)章節(jié)中。最后的論文版本經(jīng)過四輪修改后，獲得了所有AEACN成員的批準(zhǔn)。本文旨在回答預(yù)先設(shè)定的臨床問題，詳述如下。

圖1：AEACN急性期和橋接治療的調(diào)查結(jié)果；AE=自身免疫性腦炎；AEACN=自身免疫性腦炎臨床醫(yī)生網(wǎng)絡(luò)聯(lián)盟；IVMP=靜脈注射甲潑尼龍；IVIg=靜脈注射免疫球蛋白；PLEX=血漿置換

臨床上何時(shí)需懷疑AE？

詳細(xì)的病史和體格檢查是AE診斷的第一步，也是最重要的一步。AE的免疫反應(yīng)通常導(dǎo)致急性或亞急性病程，持續(xù)時(shí)間少于3個(gè)月。慢性病程僅見于其中一些亞型，尤其是抗LGI1、抗CASPR2、抗DPPX和抗GAD65抗體腦炎，否則需要考慮神經(jīng)退行性疾病或其他病因。同樣，超急性病程也不典型，在這種情況下應(yīng)考慮血管性病因。復(fù)發(fā)病程可能指向自身免疫性疾病，但與多發(fā)性硬化和系統(tǒng)性炎癥性疾病的典型復(fù)發(fā)-緩解病程不同，AE的復(fù)發(fā)是少見的，通常是由于治療不足或免疫治療迅速中斷所致。單相病程在特發(fā)性AE中更為常見，而進(jìn)展性病程在一些副腫瘤綜合征中可能出現(xiàn)，特別是副腫瘤性小腦變性，而在腫瘤治療后趨于平穩(wěn)。已知腫瘤或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（吸煙者、老年人和非故意體重迅速下降的患者）容易罹患副腫瘤性AE，而有其他自身免疫性疾病史或家族史的患者罹患特發(fā)性AE的風(fēng)險(xiǎn)增加。前驅(qū)的病毒感染、發(fā)熱或病毒樣前驅(qū)癥狀較為常見。AE可能被單純皰疹病毒（HSV）腦炎或某些免疫調(diào)節(jié)治療觸發(fā)，如TNFα抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），后者可導(dǎo)致晚期（進(jìn)展期）腫瘤患者副腫瘤性腦炎的加速形成。表1顯示了AE的實(shí)用分類概念。

表1  自身免疫性腦炎的分類概念

*GAD65抗體針對細(xì)胞內(nèi)抗原，僅在高滴度時(shí)，其介導(dǎo)與細(xì)胞表面抗體相似的自身免疫性腦炎表型，具有高度的臨床相關(guān)性，而在低滴度時(shí)，通常與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無關(guān)；

?GFAP是一種與中間絲相關(guān)的細(xì)胞質(zhì)抗原；具有典型影像學(xué)表現(xiàn)（血管周圍放射狀強(qiáng)化）的患者被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性

?這些抗體的臨床相關(guān)性因臨床表現(xiàn)而異；盡管其在某些典型自身免疫性腦炎患者中可能不具有臨床相關(guān)性，但一些抗體與其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有較高的臨床相關(guān)性（例如，VGCC可能與Lambert-Eaton肌無力綜合征和獲得性自身免疫性共濟(jì)失調(diào)患者相關(guān)）

AMPAR=α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；AQP4=水通道蛋白4；CASPR2=接觸蛋白相關(guān)蛋白2；DPPX=二肽基肽酶樣蛋白6；GABAR=γ-氨基丁酸受體；GFAP=膠質(zhì)纖維酸性蛋白；LGI1=富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1；MOG=髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；VGCC=電壓門控鈣通道；VGKC=電壓門控鉀通道

AE中的免疫反應(yīng)通常是彌漫性的，導(dǎo)致大腦多灶性炎癥，偶爾還會累及腦膜、脊髓和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)。這種彌漫性炎癥可能通過輔助檢查發(fā)現(xiàn)或不能發(fā)現(xiàn)，但通常會導(dǎo)致多種綜合征表現(xiàn)，這是一種AE的臨床標(biāo)志。盡管部分抗體與特異性癥狀相關(guān)（如NMDAR抗體腦炎的口-下頜運(yùn)動障礙、認(rèn)知/行為異常、言語和自主神經(jīng)功能障礙，抗LGI1抗體腦炎的面-臂肌張力障礙發(fā)作等），但不同抗體和不同亞型AE之間存在明顯的癥狀重疊。根據(jù)炎癥累及的解剖部位不同，臨床癥狀有所不同，AE有一些臨床解剖綜合征，如表2所示。

表2  自身免疫性腦炎的解剖-臨床綜合征

AChR=乙酰膽堿受體；AE=自身免疫性腦炎；AK5=腺苷酸激酶5；AMPAR=α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；AQP4=水通道蛋白4；CASPR=接觸蛋白相關(guān)蛋白；CRMP5=坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5；DPPX=二肽基肽酶樣蛋白6；GABAR=γ-氨基丁酸受體；GAD65=谷氨酸脫羧酶65；GFAP=膠質(zhì)纖維酸性蛋白；GQ1b=神經(jīng)節(jié)苷脂Q1B；IgLON5=免疫球蛋白樣細(xì)胞粘附分子5（immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5）；KLHL11=kelch樣蛋白11；LGI1=富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1；mGluR1=代謝型谷氨酸受體1；mGluR5=代謝型谷氨酸受體5；MOG=髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；NIF=神經(jīng)元中間絲；NMDAR=N-甲基-D-天冬氨酸受體；PCA2=浦肯野細(xì)胞胞漿抗體2型；PERM=伴強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎；SPS=僵人綜合征；VGCC=電壓門控鈣通道

懷疑AE時(shí)需要做哪些檢查？

臨床上懷疑AE時(shí)，需要完善相關(guān)輔助檢查來明確診斷，以及排除其它類似疾病，如感染性腦炎或系統(tǒng)性/代謝性病因。在多數(shù)情況下，輔助檢查從神經(jīng)影像和腦脊液檢測開始。AE的診斷流程如下圖2所示。

圖2：自身免疫性腦炎的診斷流程；*腦電圖可證實(shí)局灶性或多灶性腦部異常，排除亞臨床癲癇發(fā)作；**除了神經(jīng)元自身抗體外，腦脊液還應(yīng)檢測感染性、炎癥性標(biāo)志物（IgG指數(shù)和寡克隆帶）以及某些情況下的細(xì)胞學(xué)檢查；***除了神經(jīng)元自身抗體，基于MRI結(jié)果的鑒別診斷將指導(dǎo)血液檢測；****在大多數(shù)情況下，腫瘤篩查一般從CT開始，然后增加其它篩查方式，直到發(fā)現(xiàn)或最終排除腫瘤；如果臨床表現(xiàn)高度提示某種特定腫瘤，則可實(shí)施靶向篩查方法（例如，如果臨床表現(xiàn)提示抗NMDAR腦炎，則從盆腔超聲開始）

AE=自身免疫性腦炎；EEG=腦電圖；MRI-WWO=MRI有或無對比劑；PET=正電子發(fā)射斷層掃描

目標(biāo)1：證實(shí)存在提示腦炎的單發(fā)或多發(fā)腦病病灶

腦MRI

除了可以排除其他診斷，顱腦增強(qiáng)MRI還可以顯示符合一個(gè)或多個(gè)AE解剖綜合征的病灶（圖3）。根據(jù)2016年由Graus等學(xué)者提出的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)，在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境下（如腦脊液病毒學(xué)檢測陰性），雙側(cè)邊緣葉腦炎是唯一支持確診AE的MRI表現(xiàn)，即使神經(jīng)元自身抗體陰性。所有其它MRI表現(xiàn)（皮質(zhì)/皮質(zhì)下，紋狀體，間腦，腦干，腦脊髓炎和腦膜腦炎）均是支持可能或很可能AE的診斷，除非與臨床相關(guān)的神經(jīng)元自身抗體陽性。提示存在炎癥的彌漫性或斑片狀強(qiáng)化，可見于少數(shù)患者，但顯著強(qiáng)化的病灶不太可能出現(xiàn)。少見的影像學(xué)表現(xiàn)包括局灶性或廣泛性脫髓鞘、腦膜強(qiáng)化以及罕見的皮質(zhì)彌散受限（常與繼發(fā)性癲癇發(fā)作相關(guān)）。腦MRI也可以是正常的。數(shù)天后復(fù)查腦MRI或能發(fā)現(xiàn)提示AE的病灶。孕期應(yīng)該避免使用釓對比劑。表3列出了每種AE解剖綜合征主要的鑒別診斷。

圖3：自身免疫性腦炎的解剖學(xué)亞型：（A）邊緣葉腦炎；（B）皮質(zhì)/皮質(zhì)下腦炎；（C）紋狀體腦炎；（D）間腦腦炎；（E）腦干腦炎；（F）腦膜腦炎

重要的是，腦MRI可以幫助排除其他疾病，如急性腦卒中、腦腫瘤或克-雅?。–reutzfeldt-Jacob disease，CJD），盡管AE的MRI表現(xiàn)有時(shí)可以模擬這些疾病。FLAIR或DWI序列上單側(cè)的（少數(shù)可擴(kuò)展至雙側(cè)），內(nèi)側(cè)或非內(nèi)側(cè)顳葉以及眶額皮質(zhì)的炎癥，更支持皰疹性腦炎。梯度回波序列上腦實(shí)質(zhì)出血更常見于皰疹性腦炎，但在一項(xiàng)比較研究中尚未達(dá)到顯著性差異。

表3  自身免疫性腦炎不同解剖綜合征的鑒別診斷

ADEM=急性播散性腦脊髓炎；AHL=急性出血性白質(zhì)腦炎；ANA=抗核抗體；AQP4=水通道蛋白4；CJD=克-雅??；CLIPPERS=類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞炎伴腦橋血管周圍強(qiáng)化征；CPM=腦橋中央髓鞘溶解；CSF=腦脊液；DaT=多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體；ENA=可提取核抗原；GFAP=膠質(zhì)纖維酸性蛋白；GPA=肉芽腫性多血管炎；GQ1b=神經(jīng)節(jié)苷脂Q1B；HHV6=人皰疹病毒-6；HSV=單純皰疹病毒；JCV=John Cunningham病毒；MOG=髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；MS=多發(fā)性硬化；MSA-C=小腦型多系統(tǒng)萎縮；NMOSD=視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籔ML=進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦??；SCA=脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)；VEP=視覺誘發(fā)電位；VZV=水痘-帶狀皰疹病毒；WNV=西尼羅河病毒

在一些相關(guān)的免疫介導(dǎo)的疾病中，可以從典型的MR模式推斷出診斷，例如自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的放射狀血管周圍強(qiáng)化和類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞炎伴腦橋血管周圍強(qiáng)化征（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）的點(diǎn)狀（胡椒粉樣）腦干/小腦強(qiáng)化。

腦電圖

腦電圖（EEG）經(jīng)常應(yīng)用于疑似AE患者，以排除腦病患者的亞臨床癲癇持續(xù)狀態(tài)或監(jiān)測癲癇發(fā)作患者的治療反應(yīng)。AE是新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NORSE）的主要病因，可分為驚厥性和非驚厥性。當(dāng)MRI陰性時(shí)，腦電圖也能提供局灶性或多灶性腦部異常的證據(jù)，這更支持腦炎而非代謝性腦病。提示AE的異常結(jié)果包括局灶性慢波/癲癇波（癇樣放電）、單側(cè)周期性放電和/或極度δ刷（extreme delta brush，即彌漫性高波幅δ慢波活動基礎(chǔ)上疊加的節(jié)律性β活動），后者偶見于抗NMDAR抗體腦炎。在抗LGI1抗體腦炎中，?？砂l(fā)現(xiàn)亞臨床癲癇發(fā)作，但患者的腦電圖也可能正常，包括典型的面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）。雖然正常腦電圖并不排除AE，但在對孤立性新發(fā)精神癥狀患者進(jìn)行檢查時(shí)，可支持原發(fā)性精神障礙。腦電圖也可以幫助鑒別AE和CJD。

腦部PET

如果腦MRI陰性但臨床高度懷疑AE，腦部氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）也可在正確的臨床環(huán)境下發(fā)現(xiàn)局灶性或多灶性腦部異常。當(dāng)行MRI有禁忌時(shí)，PET也可以代替MRI。在一些病例系列中，腦部FDG-PET比MRI更敏感，可在疾病早期發(fā)現(xiàn)腦部異常。雙側(cè)顳葉高代謝（血清陽性或血清陰性邊緣葉腦炎）和雙側(cè)枕頂葉低代謝（抗NMDAR抗體腦炎）是最常見的表現(xiàn)，可能證明是特定綜合征有用的生物標(biāo)志物。重要的是，需要進(jìn)一步的研究來更好地將AE代謝模式與神經(jīng)退行性變和神經(jīng)感染綜合征進(jìn)行鑒別。此外，免疫抑制劑，麻醉劑和抗癲癇治療，通常用于AE患者，也可以改變皮質(zhì)代謝。癲癇發(fā)作也會引起FDG-PET的高代謝變化。FDG-PET缺乏特異性且應(yīng)用受限，阻礙了其在AE診斷中的廣泛應(yīng)用。

目標(biāo)2：確認(rèn)自身免疫性炎癥病因并排除其他可能性

在通過MRI或其他檢查對局灶性或多灶性腦部異常進(jìn)行評估后，需要進(jìn)一步檢查以確診AE并排除其他可能性。臨床解剖綜合征可指導(dǎo)輔助檢查，縮小檢查范圍，如表3所示。

腦脊液檢測

這是AE評估中最重要的檢查，通常是腦MRI之后的第二步。不管MRI結(jié)果如何，所有疑似腦炎的患者都需要進(jìn)行腰椎穿刺（LP），除非有明顯的禁忌癥（如腦影像學(xué)提示存在腦疝風(fēng)險(xiǎn)）。在某些情況下，炎性腦脊液可能是最初檢測發(fā)現(xiàn)的唯一異常，作為排除感染后經(jīng)驗(yàn)性免疫治療的唯一依據(jù)。如果由于患者躁動或無法安排而無法及時(shí)進(jìn)行腦MRI檢查，臨床醫(yī)生應(yīng)在頭顱CT篩查后盡快進(jìn)行腰穿檢查，以免延誤免疫治療。腦脊液檢測應(yīng)包括細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、蛋白、葡萄糖、腦脊液/血糖比值、白蛋白商（albumin quotient）、IgG指數(shù)和合成率、寡克隆帶、廣譜病毒學(xué)檢測包括HSV1/2 PCR和水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）PCR和IgG/IgM、適當(dāng)時(shí)進(jìn)行細(xì)菌/真菌培養(yǎng)、細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)檢查、神經(jīng)元自身抗體檢測（例如，自身免疫性腦病/腦炎抗體組套等），在某些情況下，行朊蛋白病檢測（可能的話，最好是實(shí)時(shí)振動誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化[RTQuIC]）。AE常見的腦脊液改變包括輕度至中度的淋巴細(xì)胞增多（通常為20-200個(gè)細(xì)胞，但可高達(dá)900個(gè)細(xì)胞），蛋白升高，在某些情況下，IgG指數(shù)和/或IgG合成率升高，鞘內(nèi)寡克隆帶陽性（與血清中不匹配）。在感染篩查和細(xì)胞學(xué)檢查陰性的情況下，這些檢查結(jié)果支持免疫介導(dǎo)的病因，但不能將AE與其他免疫介導(dǎo)的疾病區(qū)分開（例如，神經(jīng)結(jié)節(jié)?。?，因此，需要和臨床相結(jié)合。在多數(shù)患者中，需要同時(shí)檢測腦脊液和血清中的神經(jīng)元自身抗體，因?yàn)槟承┛贵w（如NMDAR和GFAP抗體）的腦脊液檢測更敏感，而某些抗體（如腫瘤神經(jīng)元、LGI1、AQP4抗體）的血清學(xué)檢測更敏感。如果臨床表現(xiàn)高度提示具有較高血清敏感性的抗體（例如，F(xiàn)BDS提示抗LGI1抗體腦炎），在腦脊液取樣有難度時(shí)，缺少腦脊液檢測可能是合理的。盡管癥狀學(xué)可以指導(dǎo)某些患者檢測某種神經(jīng)元抗體（或抗體組套），但檢測最全面的抗體組套可能是最實(shí)際的，尤其是在臨床表現(xiàn)不明確的患者中。這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗體之間存在明顯的癥狀重疊，而且同一患者中可能存在多個(gè)抗體。值得注意的是，一些AE患者的腦脊液常規(guī)檢測可能正常，如其他相關(guān)表現(xiàn)符合AE，則不能排除AE的診斷，因此，即使腦脊液正常，在臨床高度懷疑的情況下也建議進(jìn)行神經(jīng)元自身抗體檢測。

血液學(xué)化驗(yàn)

除了檢測血清中的神經(jīng)元自身抗體外，通常還需要進(jìn)行多項(xiàng)血液學(xué)化驗(yàn)以排除其他病因。可由表3所示的MRI病灶解剖模式指導(dǎo)檢測項(xiàng)目的選擇；但在MRI陰性的情況下，一些血液學(xué)化驗(yàn)可能具有臨床意義，如抗甲狀腺抗體、毒理學(xué)篩查、血氨、維生素B1/B12水平、HIV、炎癥標(biāo)記物、抗核抗體、可提取性核抗原抗體、抗磷脂和狼瘡抗凝抗體、免疫球蛋白和代謝及激素組套。監(jiān)測血鈉水平很重要，因?yàn)榈外c血癥常見于某些AE亞型，如抗LGI1抗體腦炎。應(yīng)該在靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換治療前采集血樣，以避免假陽性或假陰性結(jié)果。

腦組織活檢

大多數(shù)腦MRI正常或典型MRI表現(xiàn)者（邊緣葉、紋狀體等）不需要進(jìn)行腦組織活檢。極少數(shù)情況下，不典型或腫塊樣病變可能需要腦活檢，以排除腫瘤或其他可能性，尤其是當(dāng)所有其他檢查結(jié)果都指向非自身免疫性疾病時(shí)。AE的病理表現(xiàn)缺乏特異性，包括T細(xì)胞和/或B細(xì)胞在血管周圍和腦實(shí)質(zhì)的浸潤以及繼發(fā)性膠質(zhì)增生。

目標(biāo)3：相關(guān)腫瘤的篩查

由于兩種AE亞型表現(xiàn)相似，根據(jù)臨床癥狀幾乎不可能區(qū)別副腫瘤性AE還是非副腫瘤性AE。因此，大多數(shù)成人AE患者都應(yīng)該考慮進(jìn)行腫瘤篩查。如果患者已知的腫瘤病史通常與副腫瘤綜合征相關(guān)時(shí)，則假定為副腫瘤性病因，重復(fù)腫瘤篩查可確定是否復(fù)發(fā)或進(jìn)展。如果患者已知的腫瘤病史（如基底細(xì)胞皮膚癌、前列腺癌）通常與副腫瘤神經(jīng)綜合征無關(guān)時(shí)，重復(fù)腫瘤篩查可能會發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的不同腫瘤。與AE相關(guān)的最常見腫瘤包括小細(xì)胞肺癌、胸腺腫瘤、乳腺癌、卵巢畸胎瘤或卵巢癌、睪丸畸胎瘤或精原細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和淋巴瘤。在一些患者中，根據(jù)某些人口學(xué)因素（如吸煙史或高齡）或典型的臨床表現(xiàn)（與卵巢畸胎瘤相關(guān)的抗NMDAR抗體腦炎），需要高度懷疑相關(guān)腫瘤。盡管有些抗體（如抗細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體）比其他抗體有更強(qiáng)的腫瘤相關(guān)性，但在首次發(fā)病時(shí)，相關(guān)抗體通常是未知的?？刹捎靡韵潞Y查方式：胸部、腹部及盆腔CT，乳腺鉬靶和乳腺M(fèi)RI，盆腔或睪丸超聲或MRI，全身FDG-PET。

胸部、腹部及盆腔CT

與FDG-PET相比，胸部、腹部和盆腔增強(qiáng)CT的初始篩查是一種合理的方法，因?yàn)槠浔菷DG-PET成本更低，且其可提供更多的腫瘤結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)（如果存在），以指導(dǎo)活檢和進(jìn)一步的手術(shù)干預(yù)（如果有需要）。基于CT篩查的一個(gè)主要局限性是其對早期乳腺癌和睪丸癌的敏感性較低。此外，CT非兒童和孕婦首選；盆腔CT一般也不適合育齡婦女。此外，由于腎功能損害或造影劑過敏，CT增強(qiáng)可能為禁忌。在這些情況下，需要額外或替代的腫瘤篩查手段（例如，MRI）。然而，需要注意的是，與MRI釓造影劑相比，CT碘造影劑在孕婦中相對安全。

乳腺鉬靶和乳腺M(fèi)RI

乳腺癌是女性副腫瘤綜合征的常見來源，如果初始CT篩查結(jié)果為陰性，則應(yīng)進(jìn)行乳腺鉬靶（mammogram）檢查。 對有明顯乳腺癌家族史的患者和那些沒有定期行常規(guī)乳腺鉬靶檢查的患者需特別關(guān)注。如果乳腺鉬靶檢查結(jié)果為陰性但高度懷疑乳腺癌可能，那么乳腺M(fèi)RI可能會提高腫瘤發(fā)現(xiàn)的敏感性。

盆腔或睪丸超聲或MRI

具有典型抗NMDAR抗體腦炎臨床表現(xiàn)的中青年成人患者應(yīng)行經(jīng)陰道或經(jīng)腹盆腔超聲（或男性睪丸超聲）檢查專門篩查畸胎瘤。對于有共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)的女性患者（提示PCA1/Yo抗體），通過盆腔超聲可以篩查卵巢癌。同樣，在有共濟(jì)失調(diào)和其他腦干癥狀的男性患者（提示Ma和Kelch樣蛋白11抗體）中，睪丸超聲可能會發(fā)現(xiàn)相關(guān)的腫瘤。如果超聲檢查不明確，盆腔MRI可能有幫助。在基于CT或基于MRI的一般腫瘤篩查中，可以發(fā)現(xiàn)卵巢外和睪丸外的生殖細(xì)胞腫瘤。

全身FDG-PET

當(dāng)初始CT篩查為陰性或不確定但高度懷疑腫瘤（例如，吸煙的老年患者，典型的副腫瘤表現(xiàn)）時(shí)，全身FDG-PET對早期腫瘤的發(fā)現(xiàn)更敏感。當(dāng)存在高分辨CT或碘造影劑禁忌時(shí)，其也可用作初始篩查工具。保險(xiǎn)范圍可能是一個(gè)障礙，考慮到這些患者合并腫瘤的可能性很高，保險(xiǎn)公司應(yīng)考慮減少對AE患者的FDG-PET的限制。

重癥監(jiān)護(hù)室需求

AE患者收住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的主要指征包括難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙和呼吸衰竭（如腦干受累、相關(guān)神經(jīng)肌肉綜合征或藥物引起的通氣不足）。對ICU醫(yī)生來說，鑒別由原發(fā)疾病引起的中樞性非感染性發(fā)熱和感染是非常重要的。密切監(jiān)測和管理血壓和心率波動對于嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙患者非常關(guān)鍵。嚴(yán)重心律失常的患者可能需要臨時(shí)起搏器，直到自主神經(jīng)功能障礙得到改善。嚴(yán)重低鈉血癥的患者可能需要緩慢糾正血鈉水平以避免腦橋中央髓鞘溶解。在大多數(shù)情況下，低鈉血癥與不適當(dāng)?shù)目估蚣に胤置谙嚓P(guān)，而液體限制是足夠的。在罕見的情況下，存在大量炎癥和腦水腫，則可能需要顱內(nèi)壓監(jiān)測和管理。AE患者經(jīng)常接受大劑量的鎮(zhèn)靜、抗癲癇發(fā)作和其他對癥治療，因此在ICU中監(jiān)測藥物毒性是必要的。

經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療

在許多腦炎患者中，在進(jìn)行腦脊液檢測之前，可能很難區(qū)分是感染性還是自身免疫性，因此，建議一開始使用覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物，直到感染排除。通常的做法是靜脈注射中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量的阿昔洛韋，聯(lián)合覆蓋細(xì)菌性腦膜炎的標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療。如果腦脊液細(xì)菌和HSV/VZV檢測結(jié)果陰性，則停止使用抗生素和阿昔洛韋。

急性期免疫治療

一些回顧性研究表明，AE患者早期積極的免疫治療與更好的預(yù)后相關(guān)。2016年的AE臨床標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，一旦高度懷疑AE，并根據(jù)腦脊液結(jié)果（細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖、病毒PCR、革蘭氏染色）排除感染性病因，就應(yīng)開始免疫治療。推遲免疫治療，直到抗體檢測陽性確診AE，是不符合臨床實(shí)踐的，且具有潛在的危害。沒有比較不同的急性期免疫治療方法可靠的臨床試驗(yàn)；因此，初始治療的選擇可能基于軼事證據(jù)（anecdotal evidence，即臨床經(jīng)驗(yàn)）和與特定綜合征表現(xiàn)和共病相關(guān)的因素，如圖4所示，詳述如下。

圖4：自身免疫性腦炎的治療流程；*類固醇激素的相對禁忌癥包括未控制的高血壓、未控制的糖尿病、急性消化性潰瘍和嚴(yán)重的行為異常，這些癥狀可因類固醇激素治療而惡化；**皮質(zhì)類固醇反應(yīng)性情況包括提示抗LGI1抗體腦炎的面-臂肌張力障礙發(fā)作、免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的自身免疫性腦炎、中樞性脫髓鞘、自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病、類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞炎伴腦橋血管周圍強(qiáng)化征，以及自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)的類固醇激素反應(yīng)性腦病（steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis）；***高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)包括已知或疑似腫瘤、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥和高凝狀態(tài)的患者；Ab=抗體；AE=自身免疫性腦炎；Ag=抗原；IVMP=靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍；IVIg=靜脈注射免疫球蛋白；IL-6=白細(xì)胞介素6；NORSE=新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；PLEX=血漿置換

大劑量皮質(zhì)類固醇激素

經(jīng)驗(yàn)性靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍，劑量為1000mg/d，持續(xù)3-7天，是AE患者實(shí)現(xiàn)初始免疫抑制和抗炎作用的常見合理方法。這也是已知的皮質(zhì)類固醇激素反應(yīng)性疾病的首選治療方法，包括MRI上的脫髓鞘表現(xiàn)（提示AE重疊脫髓鞘綜合征），或點(diǎn)狀或放射狀強(qiáng)化（分別提示CLIPPERS或自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞?。?。提示抗LGI1抗體腦炎的FBDS患者也可能對皮質(zhì)類固醇激素有顯著反應(yīng)。已知或高度懷疑與經(jīng)典腫瘤神經(jīng)元抗體相關(guān)的副腫瘤性AE的患者，被認(rèn)為主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，理論上皮質(zhì)類固醇激素是免疫抑制的首選方案，而非靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換（PLEX）。然而，與經(jīng)典腫瘤神經(jīng)元抗體相關(guān)的副腫瘤性疾病通常對免疫抑制治療不敏感，而往往對癌癥治療反應(yīng)最好。一個(gè)值得注意的例外是在ICI治療過程中出現(xiàn)進(jìn)展性副腫瘤性AE的患者。這些患者可能對皮質(zhì)類固醇激素特別敏感，因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇激素對T細(xì)胞過度活動有抑制作用，而T細(xì)胞過度活動是ICI相關(guān)免疫不良反應(yīng)的致病標(biāo)志，然而，部分患者也可能需要二線治療。

在本次AEACN調(diào)查中，84%的應(yīng)答者選擇皮質(zhì)類固醇激素，單用（65%）或與其他藥物聯(lián)合（19%）作為普通AE表現(xiàn)患者的初始免疫治療。同樣，74%的應(yīng)答者選擇皮質(zhì)類固醇激素作為提示抗LGI1抗體腦炎的FBDS患者的初始免疫治療，單用（58%）或與其他藥物聯(lián)合使用（16%）。對于抗NMDAR抗體腦炎，皮質(zhì)類固醇激素仍是調(diào)查中最受歡迎的選擇。然而，選擇的比例較低，只有63%的應(yīng)答者選擇，單用（35%）或聯(lián)合其他藥物使用（28%），這表明在這些患者中選擇一線治療時(shí)，專家們之間的差異較大。對于已知或高度懷疑的副腫瘤性AE的治療也存在相似的多樣性；盡管皮質(zhì)類固醇激素仍然是最受歡迎的選擇，但只有48.5%的應(yīng)答者選擇皮質(zhì)類固醇激素，單用（29%）或與其他藥物聯(lián)合使用（19%）。

皮質(zhì)類固醇激素理論上可能會導(dǎo)致行為/精神癥狀的早期惡化，從而妨礙及時(shí)評估治療反應(yīng)，盡管在大多數(shù)情況下，皮質(zhì)類固醇激素實(shí)際上可能改善這些癥狀。在常見的共患病中，如未控制的高血壓或糖尿病，可能無法使用皮質(zhì)類固醇激素。一些專家建議對已知GAD65抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的患者避免使用皮質(zhì)類固醇激素，以免誘發(fā)1型糖尿病，但這一擔(dān)憂在沒有驗(yàn)證性研究的情況下只能是理論上的。對于腦MRI上不典型或腫塊樣病變的患者，需要鑒別原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，如果在住院期間考慮活檢，應(yīng)延遲使用皮質(zhì)類固醇激素，以免干擾病理結(jié)果。如果需要鑒別系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如結(jié)節(jié)病，也應(yīng)避免使用皮質(zhì)類固醇激素。

靜脈注射免疫球蛋白

當(dāng)皮質(zhì)類固醇激素存在禁忌或臨床提示或確定與抗體介導(dǎo)疾病相關(guān)時(shí)（例如，很可能或確診的抗NMDAR抗體腦炎），靜脈注射免疫球蛋白（IVIg，2 g/kg，2-5天）是一種相對容易使用且及時(shí)的快速免疫調(diào)節(jié)治療方案。在某些中心，IVIg比血漿置換（PLEX）更容易獲得，并且不需要中心靜脈。最近的一項(xiàng)隨機(jī)盲法研究表明，在小樣本抗LGI1抗體和抗CASPR2抗體AE患者中，IVIg在控制癲癇發(fā)作方面優(yōu)于安慰劑。在本次AEACN調(diào)查中，如果皮質(zhì)類固醇激素有禁忌時(shí)，IVIg是最受歡迎的急性期免疫療法（41%的應(yīng)答者選擇）。如果臨床表現(xiàn)提示抗NMDAR抗體腦炎，也有40%的應(yīng)答者會選擇IVIg單用或聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫療法進(jìn)行急性期治療。

IVIg的一個(gè)缺點(diǎn)是可能與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，對于已知或懷疑有副腫瘤性AE或其他血栓形成危險(xiǎn)因素的患者（如大量吸煙者和老年人），應(yīng)謹(jǐn)慎使用IVIg。此外，與抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)的副腫瘤性AE被認(rèn)為是細(xì)胞免疫介導(dǎo)的，而非抗體介導(dǎo)，因此在這種情況下使用IVIg可能是無效的。在本次調(diào)查中，只有25%的應(yīng)答者選擇在已知或可疑的副腫瘤性AE患者中使用IVIg。IVIg也可能加重共存的低鈉血癥，因血容量擴(kuò)大，這可能會導(dǎo)致腦水腫和精神狀態(tài)惡化。

血漿置換

當(dāng)皮質(zhì)類固醇激素有禁忌或無效時(shí)，PLEX（每隔一天，5-10次）也是急性期免疫調(diào)節(jié)治療的有效選擇。在一項(xiàng)小樣本回顧性研究中，使用皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合PLEX治療的抗NMDAR抗體腦炎患者在mRS評分方面比單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇激素治療的患者有更好的改善，這與其他抗體介導(dǎo)的疾病如NMOSD的結(jié)果相似。PLEX對伴中樞性脫髓鞘或合并NMOSD的AE患者尤其有效。其為重型或暴發(fā)型AE提供了一個(gè)潛在的快速免疫調(diào)節(jié)方法。PLEX沒有已知的精神方面副作用，除了靜脈管路相關(guān)的血栓形成外，不會增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。主要的局限性包括出血風(fēng)險(xiǎn)增加、容量變化（在自主神經(jīng)功能紊亂的患者中可能會有問題）以及需要中心靜脈置管（在某些機(jī)構(gòu)中）及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此外，其不太適合躁動的患者。

聯(lián)合一線治療

如果初始臨床表現(xiàn)是嚴(yán)重的（如抗NMDAR抗體腦炎、NORSE、嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙），臨床醫(yī)生可能會考慮從一開始就采用聯(lián)合一線治療，盡管缺乏高質(zhì)量的證據(jù)來支持這一做法。在本次AEACN調(diào)查中，聯(lián)合治療是僅次于單用皮質(zhì)類固醇激素的第二受歡迎的選擇，包括臨床表現(xiàn)提示抗NMDAR抗體腦炎（28%的應(yīng)答者選擇）和對于未明確類型的AE（19%的應(yīng)答者選擇）。更常見的情況是，如果對初始藥物沒有明顯的（有意義的）反應(yīng)，則按順序進(jìn)行聯(lián)合治療（例如，完成皮質(zhì)類固醇激素后加IVIg和/或PLEX）。在調(diào)查中，62%的應(yīng)答者選擇在初始藥物無效的情況下添加一種不同的一線治療，而26%的應(yīng)答者選擇直接使用二線藥物。其他選擇，如增加第二輪或延長同種一線治療的用藥時(shí)間，則不太受歡迎。

二線治療

如果經(jīng)優(yōu)化的一線治療2-4周后沒有明顯的臨床或影像學(xué)反應(yīng)，添加具有快速而持續(xù)免疫抑制作用的二線藥物可改善預(yù)后。然而，治療反應(yīng)性的確切定義和時(shí)間尚不明確，一些臨床醫(yī)生可能會選擇早期使用二線藥物。利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺均已作為二線藥物用于AE的補(bǔ)救治療，效果良好。利妥昔單抗的毒性比環(huán)磷酰胺小，因此大多數(shù)臨床醫(yī)生會優(yōu)先考慮，盡管其對細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥可能不如對抗體有效。然而，盡管利妥昔單抗主要作用于B細(xì)胞，但其通過減少B細(xì)胞對T細(xì)胞的驅(qū)動來間接抑制T細(xì)胞活性。在大多數(shù)新診斷病例中，在抗體結(jié)果出來之前，臨床上很難確定AE是抗體還是細(xì)胞介導(dǎo)的。一些線索可能有助于臨床醫(yī)生對病因做出初步判斷（例如，F(xiàn)BDS或典型的抗NMDAR抗體腦炎表現(xiàn)提示抗體介導(dǎo)的AE，而已知腫瘤或罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高的患者更有可能為細(xì)胞介導(dǎo)的AE）。如果抗體結(jié)果延遲或無法獲得抗體檢測，基于這些線索，臨床醫(yī)生可能會決定使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺作為二線藥物。常用的利妥昔單抗給藥方案包括每周375mg/m2，連續(xù)4周，或兩次1000mg，間隔2周使用。環(huán)磷酰胺的常用給藥方案包括600-1000mg/m2。在一些病例系列報(bào)道中，常規(guī)二線藥物沒有快速反應(yīng)的患者，對阻斷漿細(xì)胞生成的蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）、白細(xì)胞介素-6抑制劑（托珠單抗）或低劑量白細(xì)胞介素-2有反應(yīng)。然而，這些非傳統(tǒng)補(bǔ)救治療背后的證據(jù)仍然有限，需要更多的研究來證實(shí)其對難治性AE的有效性。一項(xiàng)奧瑞珠單抗（ocrelizumab，一種作用機(jī)制與利妥昔單抗相似的人源化抗CD20單克隆抗體）的臨床試驗(yàn)正在招募患者，一項(xiàng)硼替佐米的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行（www.clinicaltrials.gov，2020年4月13日登記）。

在急性期使用的二線藥物時(shí)，其還可以作為一種橋接治療，以防止免疫抑制劑突然停藥可能發(fā)生的早期復(fù)發(fā)。目前正在開發(fā)預(yù)測和評估臨床嚴(yán)重程度的工具，以幫助選擇可從常規(guī)和非常規(guī)二線藥物中獲益的患者，如抗NMDAR腦炎1年功能狀態(tài)評分和自身免疫性腦炎臨床評估量表。

在本次AEACN調(diào)查中，50%的應(yīng)答者表示，只有在患者對一種以上一線藥物無反應(yīng)的情況下，才會考慮在急性期添加二線藥物；32%的應(yīng)答者表示，如果患者對一種一線藥物無反應(yīng)，就會添加二線藥物；而只有15%的應(yīng)答者表示在急性期都會使用二線藥物，無論對一線治療的反應(yīng)如何。至于首選的二線藥物，在抗體未知且沒有病因?qū)W臨床線索的情況下，80%的應(yīng)答者選擇利妥昔單抗，而只有10%選擇環(huán)磷酰胺。

結(jié)論

在最佳實(shí)踐建議的第一部分中，我們介紹了AE的臨床表現(xiàn)、診斷檢查和急性期治療，并根據(jù)已發(fā)表的研究和AEACN調(diào)查結(jié)果為指導(dǎo)，為疑似AE患者的管理提供了最新建議。第二部分將重點(diǎn)介紹橋接治療、對癥治療和維持性免疫治療。下框總結(jié)了AE診斷和急性期管理的最佳實(shí)踐建議。

[參考文獻(xiàn)]

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