近年來，采用新型免疫方法和藥物，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療多種惡性腫瘤已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，開啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代，但是在治療效果提升的同時(shí)，也帶來諸多的免疫相關(guān)不良反應(yīng) (irAEs) 問題^[1]。

由此，很多患者和部分醫(yī)生就產(chǎn)生了這樣的觀點(diǎn)——“免疫治療出現(xiàn)副作用是有效的前兆，副作用越大也就預(yù)示著藥效越好” 。這是真的嗎？

科普君為檢驗(yàn)該說法是否準(zhǔn)確，查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)通過以下幾個(gè)方向?yàn)榇蠹医獯稹?/span>

一、為什么會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)？

考慮到免疫治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)多種多樣，為幫助廣大覓友能夠更好的理解，科普君以免疫治療相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)為例，向大家簡單闡述免疫治療不良反應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)理。

在免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療多種惡性腫瘤的過程中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過抑制免疫檢查點(diǎn)活性，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到抗腫瘤的目的^[2]。在這個(gè)抗擊腫瘤細(xì)胞的過程中，會(huì)影響除腫瘤抗原外的其他抗原，導(dǎo)致機(jī)體正常組織自身免疫功能出現(xiàn)損害，免疫耐受平衡被打破，而引起正常器官和組織的損傷，臨床上稱為irAEs。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)影響內(nèi)分泌、皮膚、呼吸、消化、肌肉骨骼、泌尿、神經(jīng)、心血管、視覺以及血液系統(tǒng)等各個(gè)系統(tǒng)^[3]。

簡單來說，當(dāng)藥物激活免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)一定程度影響到正常組織細(xì)胞，從而在發(fā)揮藥物療效的同時(shí)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

二、免疫治療出現(xiàn)不良反應(yīng)是好事？

藥物的不良反應(yīng)，一般來說是治療的大敵。但對于免疫治療，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)卻可能意味著免疫系統(tǒng)被藥物充分激活，能更好的攻擊癌細(xì)胞，獲得更好的療效。

美國的V. Ellen Maher教授曾牽頭對7項(xiàng)免疫治療的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析^[7]，在總共1747名接受免疫治療的尿路上皮癌患者中：

免疫治療起效的患者有64%都發(fā)生了不良反應(yīng)，28%出現(xiàn)了免疫性炎癥，11%需要局部使用激素治療；

免疫治療無效的患者只有34%發(fā)生了不良反應(yīng)，12%出現(xiàn)了免疫性炎癥，2%需要局部使用激素治療。

并且，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，長期生存率在40%~45%，而沒出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，長期生存率只有20%。同時(shí)，研究人員還注意到，使用激素治療不良反應(yīng)的時(shí)候，并不會(huì)影響治療效果。

而且，2020年CSCO大會(huì)上，秦叔逵教授提到了卡瑞利珠單抗所造成的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）與療效呈正相關(guān)，可作為臨床生物標(biāo)記。

秦叔逵教授發(fā)現(xiàn)，RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠單抗單藥治療后的有效性密切相關(guān)，因此可將該不良反應(yīng)作為一種臨床生物標(biāo)志用來預(yù)測卡瑞利珠單抗單藥的療效^[1]。

綜上所述，對于免疫治療來說，出些某些不良反應(yīng)還真有可能從側(cè)面反映其藥物療效可觀。并且對于這些不良反應(yīng)，還可以進(jìn)行人為的干預(yù)，從而減少不良反應(yīng)對人體的危害。這樣即可維持較高的藥效，也可以降低對人體的危害。

三、7種常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)及處理方法

一般來說，大多數(shù)的irAEs并不明顯，為低級(1~2 級)不良反應(yīng)，但仍有部分患者會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的、甚至威脅生命的 3 ～ 4 級免疫異常毒性反應(yīng)。一般的處理原則應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC AEs)來實(shí)施(表1)^[6]。

1、疲勞

疲勞為最常見的不良反應(yīng)，通常較輕微、不伴隨其他系統(tǒng)的癥狀，單藥PD-(L)1治療時(shí)，疲勞的發(fā)生率分別為12%、24%^[5,9]。PD-(L)1聯(lián)合其他治療時(shí)，疲勞的發(fā)生率顯著增加^[9,11]。

2、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和輸液反應(yīng)

此類反應(yīng)發(fā)生率不足 1%^[9]。發(fā)熱、寒戰(zhàn)可用非甾體類抗炎藥(NASIDs)對癥治療。3 級輸液反應(yīng)可靜脈應(yīng)用抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇類藥物對癥治療。

3、皮膚病變

皮膚病變?yōu)镮CIs最常見的irAEs，癥狀由輕到重，如皮疹、搔癢、白癜風(fēng)、嚴(yán)重皮炎、中毒性表皮壞死溶解癥。絕大多數(shù)皮膚不良反應(yīng)屬于1~2級，可使用抗組胺藥、局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類對癥治療。

若癥狀持續(xù)或復(fù)發(fā)，按3~4級嚴(yán)重不良反應(yīng)處理，需住院并接受檢查和評估，并進(jìn)行系統(tǒng)的激素療法，因皮膚不良反應(yīng)而停藥的情況非常罕見^[4]。

4、胃腸道的不良反應(yīng)

胃腸道不良反應(yīng)常有惡心、嘔吐、食欲下降、便秘、腹瀉、腸炎等，其中腹瀉較為常見，表現(xiàn)為水樣或血樣便可伴腹痛。

1 級腹瀉可口服補(bǔ)液鹽溶液和抗腹瀉藥物(洛哌丁胺、阿托品)對癥治療；2 級不良反應(yīng)應(yīng)暫停使用 ICBs，口服皮質(zhì)類固醇類藥物，同時(shí)考慮應(yīng)用抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)感染。腹瀉通常1~2 周好轉(zhuǎn)，若口服類固醇時(shí)癥狀加重或持續(xù)，按 3 ～ 4 級不良反應(yīng)處理^[10]。

5、腎臟不良反應(yīng)

發(fā)生率＞4%，一般通過肌酐水平來分級。

1 級不良反應(yīng)不需要處理，并繼續(xù)原方案治療。2～3級不良反應(yīng)需要暫停 ICBs 治療并靜脈給予皮質(zhì)類固醇類或口服給藥相當(dāng)劑量，必要時(shí)加用抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)感染。4 級不良反應(yīng)要停用 ICBs，并靜脈給予皮質(zhì)類固醇類，加用抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)感染。腎毒性通常3～6周可逆轉(zhuǎn)^[9,11]。

6、內(nèi)分泌不良反應(yīng)

可涉及一個(gè)以上的內(nèi)分泌器官，如腦垂體、甲狀腺、腎上腺等。甲狀腺最易受累，可出現(xiàn)甲減或甲亢癥狀，甲減更常見。垂體炎發(fā)生率為 1% ～6%^[9]，當(dāng)懷疑是垂體炎時(shí)應(yīng)使用高劑量糖皮質(zhì)激素抑制急性期炎癥反應(yīng)，大多數(shù)患者仍會(huì)發(fā)生繼發(fā)性甲減和繼發(fā)性腎上腺功能不全。內(nèi)分泌不良事件可發(fā)生在治療開始后數(shù)周之內(nèi)，也可發(fā)生在數(shù)月之后，大多數(shù)不良事件是低或中級別，主要治療方法是激素替代治療。

7、肝毒性

發(fā)生率 ＜ 5% 。當(dāng)聯(lián)合使用抗 CTLA-4 單抗時(shí)，發(fā)生率增高^[8]，通常表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)氨酶升高。2 級肝臟不良反應(yīng)應(yīng)暫停 ICIs 并口服皮質(zhì)類固醇類；3~4 級不良反應(yīng)要立即停藥，并靜脈給予皮質(zhì)類固醇類，若癥狀無改善、加重或反跳，應(yīng)使用其他 ICIs^[10]。

寫在最后

免疫檢查點(diǎn)抑制劑對腫瘤的治療具有重大突破，已在多種類型腫瘤領(lǐng)域開展了臨床應(yīng)用或研究，應(yīng)用范圍和接受治療的患者不斷增加。對免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究才剛剛起步，還有很多工作要做。

隨著研究的深入，科普君相信，將來既能夠通過生物標(biāo)志物選擇免疫抑制劑的優(yōu)勢人群，也可以預(yù)測免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生人群，并通過個(gè)體化的治療，達(dá)到減輕患者不良反應(yīng)并延長患者生存的目標(biāo)！