社交行為是個人和人類社會生存和發(fā)展的基礎(chǔ)。有關(guān)大腦通過何種方式編碼社交行為信息這一科學(xué)問題，目前尚無確切答案。此外，孤獨癥、抑郁癥、精神分裂癥、社交恐懼癥或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）等患者，均存在顯著社交識別或互動障礙，給家庭、社會和國家?guī)碇T多問題和負(fù)擔(dān)，當(dāng)前仍缺乏行之有效的干預(yù)手段或治療方法，原因之一在于對大腦處理和編碼社交行為信息的神經(jīng)機(jī)制知之甚少。

既往研究表明，大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）在社交探索、社交恐懼和社會競爭等方面均發(fā)揮重要調(diào)控功能。當(dāng)小鼠進(jìn)行社交探索行為時，mPFC腦區(qū)前邊緣皮質(zhì)（PrL）內(nèi)部分興奮性錐體神經(jīng)元活動會顯著增強(qiáng)，mPFC神經(jīng)元集群在處理不同社交對象信息時，其活動表現(xiàn)出較強(qiáng)的異質(zhì)性，而且mPFC腦區(qū)內(nèi)抑制性GABA能中間神經(jīng)元也同社交行為密切相關(guān)，然而，由于缺乏在體單細(xì)胞分辨率水平、實時動態(tài)可視化的神經(jīng)編碼研究方法，這些不同亞型神經(jīng)元集群是如何編碼特定社交對象信息的尚不明了。

近日，軍事醫(yī)學(xué)研究院吳海濤實驗室、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所陳良怡實驗室，以及北京大學(xué)工學(xué)院張玨實驗室合作，在 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Encoding of social novelty by sparse GABAergic neural ensembles in the prelimbic cortex 的研究論文。該研究解析了孤獨癥小鼠“喜新不厭舊”社交缺陷下的神經(jīng)編碼機(jī)制。

該研究在陳良怡實驗室和程和平院士團(tuán)隊聯(lián)合開發(fā)兩代高時空分辨率的微型化雙光子顯微成像系統(tǒng)基礎(chǔ)上，通過建立改進(jìn)型小鼠兩箱社交行為學(xué)研究范式，利用MeCP2轉(zhuǎn)基因孤獨癥小鼠模型和細(xì)胞亞型特異性Cre小鼠，借助微型化雙光子顯微鏡鈣成像技術(shù)，結(jié)合基于Tet-off系統(tǒng)的細(xì)胞特異性化學(xué)遺傳學(xué)操控技術(shù)、CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因編輯和功能挽救等前沿技術(shù)，系統(tǒng)探討了正常和孤獨癥小鼠模型不同社交行為過程中，PrL腦區(qū)內(nèi)不同亞型神經(jīng)元集群編碼特定社交信息的模式差異。

首先，借助微型化雙光子鈣成像技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠自由社交活動過程中，PrL腦區(qū)內(nèi)抑制性中間神經(jīng)元較之于興奮性錐體神經(jīng)元具有更強(qiáng)的相關(guān)性。數(shù)學(xué)分析揭示其中存在稀疏分布的“社交特異”神經(jīng)元，與之前研究的“社交相關(guān)”神經(jīng)元不同，它們特異性地參與了同“陌生”或“熟悉”老鼠的社交行為。通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，特異性抑制社交行為過程中被激活的這些抑制性中間神經(jīng)元亞群，能夠顯著破壞小鼠社交偏好及社交新穎性行為。提示PrL腦區(qū)內(nèi)這群稀疏分布的中間神經(jīng)元集群在調(diào)控小鼠社交偏好性以及“喜新厭舊”行為模式中，扮演著極為關(guān)鍵的角色。

進(jìn)一步，研究人員在進(jìn)行小鼠兩箱社交行為學(xué)觀察時發(fā)現(xiàn)，MeCP2轉(zhuǎn)基因孤獨癥小鼠社交偏好性并無顯著缺陷，但會喪失典型的“喜新厭舊”樣社交新穎性行為。利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，在MeCP2轉(zhuǎn)基因孤獨癥小鼠PrL腦區(qū)中間神經(jīng)元內(nèi)特異性剔除外源性MeCP2轉(zhuǎn)基因后，可顯著挽救孤獨癥小鼠“喜新厭舊”樣社交缺陷表型。表明PrL腦區(qū)抑制性中間神經(jīng)元內(nèi)過表達(dá)MeCP2轉(zhuǎn)基因可能是誘發(fā)孤獨癥小鼠產(chǎn)生社交新穎性行為缺陷的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

最后，通過系統(tǒng)分析野生型和MeCP2轉(zhuǎn)基因孤獨癥小鼠模型PrL皮層內(nèi)編碼“陌生”和“熟悉”社交對象信息、且稀疏分布的抑制性中間神經(jīng)元鈣信號動力學(xué)特征，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)野生型小鼠分別與“陌生”或“熟悉“小鼠發(fā)生社交時，其PrL皮層中編碼相關(guān)社交對象特異性神經(jīng)元的發(fā)放概率、鈣信號變化幅度以及達(dá)峰時間均存在顯著差別。這兩群細(xì)胞通過“蹺蹺板”式的協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)，幫助小鼠確定面對不同類型對象采取不同的社交策略。而孤獨癥小鼠PrL腦區(qū)內(nèi)相關(guān)神經(jīng)元集群均明顯異常，總體表現(xiàn)為“陌生”或“熟悉”社交對象引起社交特異神經(jīng)元間反應(yīng)差異消失，從而無法區(qū)分“陌生”和“熟悉”不同社交對象之間的差別，最終導(dǎo)致社交新穎性行為缺陷。

綜上，該研究工作發(fā)現(xiàn)在小鼠前額葉皮層內(nèi)存在一群稀疏分布的中間神經(jīng)元集群，分別負(fù)責(zé)編碼社交行為中的“熟悉”和“陌生”社交對象信息，這些稀疏分布的神經(jīng)集群在調(diào)控小鼠社交行為，尤其是社交新穎性行為中發(fā)揮著重要作用，揭示了個體在面對不同類型對象進(jìn)行社交行為時的神經(jīng)編碼機(jī)制。該研究為深入理解孤獨癥等神經(jīng)精神疾病患者社交行為缺陷的神經(jīng)機(jī)制，探索精準(zhǔn)靶向診療新策略提供了新的證據(jù)和線索。