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一項(xiàng)研究表明，靶向神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)蛋白質(zhì)受體的 microRNA 分子可改善Rett 綜合征小鼠模型的行為和運(yùn)動(dòng)功能。
這些分子由被稱為外泌體的微小囊泡攜帶并運(yùn)輸。這些外泌體源自人類泌尿系統(tǒng)干細(xì)胞。研究人員說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步發(fā)展這種策略，改善 Rett 患者的大腦功能和運(yùn)動(dòng)。他們的這項(xiàng)研究的題目為”人尿液來(lái)源的干細(xì)胞外泌體 miR-21-5p 通過(guò) EPha4/TEK 促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并減輕 Rett 綜合征”(Human urine-derived stemcell-derived exosomal miR-21-5p promotes neurogenesis to attenuate Rettsyndrome via the EPha4/TEK axis.)，發(fā)表在了LaboratoryInvestigation雜志上。Rett 綜合征主要由影響大腦的 MECP2 基因突變引起，導(dǎo)致認(rèn)知、感覺(jué)、情緒和運(yùn)動(dòng)障礙，以及呼吸、心臟和消化困難。編碼MeCP2 蛋白的基因是調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和功能中起關(guān)鍵作用的基因。MeCP2 調(diào)節(jié)微小 RNA (miRNA) 的表達(dá)及產(chǎn)生，miRNA 是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的 RNA 短片段，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞（或神經(jīng)元）的生長(zhǎng)至關(guān)重要。外泌體是細(xì)胞分泌的小囊泡，可運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)、脂肪、RNA 和 miRNA，影響其他細(xì)胞的功能。研究表明，來(lái)自泌尿系統(tǒng)干細(xì)胞或尿源性干細(xì)胞 (USC)的外泌體攜帶 miRNA 可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和腦損傷的恢復(fù)。比如，一種名為 miR-21-5p 的 miRNA 靶向 Eph 受體 A4 (EphA4) 的功能，該功能已知可調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)。在這項(xiàng)研究中，使用 Rett 小鼠模型來(lái)檢測(cè)攜帶 miR-21-5p 的 USC 外泌體（USC-Exos）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng) Eph 受體的影響。這些實(shí)驗(yàn)是由吉林大學(xué)第二醫(yī)院兒科宋星宇課題組的研究人員完成的。USCs 是從新鮮的人類尿液中分離出來(lái)的，然后提取外泌體并與神經(jīng)干細(xì)胞一起培養(yǎng)。神經(jīng)干細(xì)胞是從正常小鼠的胚胎以及導(dǎo)致Rett 樣疾病的突變胚胎中分離出來(lái)的神經(jīng)干細(xì)胞。共同孵育后，與未用外泌體處理的細(xì)胞相比，USC-Exos 被內(nèi)化到神經(jīng)干細(xì)胞，并促進(jìn)了 Rett 干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。接下來(lái)，該研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，相對(duì)于正常細(xì)胞，Rett 組的 Epha4 表達(dá)增加。研究團(tuán)隊(duì)將 Rett 組細(xì)胞與 USC-Exos 孵育后，EPha4表達(dá)降低并再次促進(jìn)分化，這表明 USC-Exos 誘導(dǎo)的 Rett 神經(jīng)干細(xì)胞分化可能部分是由于抑制了 EPha4。研究人員隨后將 miR-21-5p 包裝到 USC-Exos中，并證明 miR-21-5p 的表達(dá)和 Rett 神經(jīng)干細(xì)胞中 EPha4 的阻斷。此外，攜帶有 miR-21-5p 的 USC-Exos 也促進(jìn)神經(jīng)元干細(xì)胞分化。“因此，通過(guò)外泌體轉(zhuǎn)移并靶向 EPha4 的 miR-21-5p 是促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元轉(zhuǎn)化的機(jī)制之一?！毖芯咳藛T補(bǔ)充道。基于這些實(shí)驗(yàn)，他們研究了外泌體在 Rett 小鼠模型中的作用。USC-Exos 被注射到小鼠體內(nèi)并進(jìn)入大腦。與對(duì)照相比，證實(shí)了 miR-21-5p 表達(dá)增加以及 Eha4 表達(dá)降低。最后，研究人員評(píng)估了用含有 miR-21-5p 的外泌體處理的 Rett 和對(duì)照小鼠的行為和運(yùn)動(dòng)功能能力。在未經(jīng)治療的 Rett 小鼠中，與對(duì)照小鼠相比，儲(chǔ)存食物的能力顯著降低。當(dāng)用 USC-Exos 治療時(shí)，這種能力在 Rett 小鼠中得到了增強(qiáng)。添加阻斷 miR-21-5p 作用的分子后，經(jīng)處理的 Rett 小鼠的食物儲(chǔ)存能力降低，而在處理和未處理的小鼠之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)筑巢能力的差異。與對(duì)照組相比，未經(jīng)治療的 Rett 小鼠的抓握力較低，但在外泌體給藥后有所改善。miR-21-5p 阻斷劑抑制了這種改善。研究人員使用了莫里斯水迷宮實(shí)驗(yàn)，小鼠被放置在一個(gè)大的圓形水池中，并從水中逃到一個(gè)隱藏的平臺(tái)上。與對(duì)照組相比，Rett 小鼠找到平臺(tái)的時(shí)間增加，而用外泌體處理的 Rett 小鼠的時(shí)間縮短。與接受治療的小鼠相比，miR-21-5p 阻斷劑增加了逃逸時(shí)間。所有小鼠的空間搜索能力不受治療的影響。“因此，由于Rett 小鼠的行為、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和認(rèn)知功能顯著降低，用人類 USC 衍生的外泌體 miR-21-5p 可以治療并改善這些行為?！毖芯咳藛T寫(xiě)道。總而言之，這項(xiàng)研究表明來(lái)自 USC 的外泌體 miR-21-5p 通過(guò)調(diào)節(jié) EphA4 促進(jìn)早期神經(jīng)發(fā)生，并強(qiáng)調(diào)了潛在的基于 USC 衍生的外泌體用于治療 Rett 綜合癥。 1. Human urine-derived stem cell-derived exosomal miR-21-5p promotes neurogenesis to attenuate Rett syndrome via the EPha4/TEK axis. Lab Invest 101(7):824-836.2.https:///2021/06/30/microrna-improve-behavior-motor-function-rett-mouse-model-study/
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