作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默氏?。ˋD）可以說是研究人員的“心腹大患”，實在是太難搞了！畢竟目前，我們連AD的病理生理機制都還沒怎么搞清楚。不過，AD相關(guān)的風險基因倒是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少了，其中有40多個都與小膠質(zhì)細胞功能有關(guān)，最為出名的當屬APOE-ε4，它也是已知的散發(fā)型AD最強的風險因素[1]。

要是攜帶APOE-ε4，那可真是讓人瑟瑟發(fā)抖啊，但是，也是有其他基因在努力負重前行，保護我們的。

最近，《自然·衰老》雜志上的一項由香港科技大學研究團隊開展的研究[2]就發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（IL）-33受體ST2L（全長ST2）的分泌亞型，可溶性ST2（sST2）在循環(huán)中的水平增加與女性AD患者更嚴重的病理變化有關(guān)，而IL1RL1 rs1921622 A等位基因能夠降低sST2水平，增加小膠質(zhì)細胞激活，降低攜帶APOE-ε4女性的AD風險，減緩病理進展，而且這種關(guān)聯(lián)在中國人群中比歐洲血統(tǒng)人群中更強！

一些可溶性細胞因子受體被發(fā)現(xiàn)可能與AD有關(guān)，sST2就是其中之一，它作為誘餌受體，能夠抑制IL-33-ST2信號傳導，而IL-33-ST2信號本是增強小膠質(zhì)細胞的β淀粉樣蛋白（Aβ）清除能力，減少Aβ積累的信號通路。研究表明，輕度認知障礙（MCI）及AD患者的血液中sST2水平確實升高了[3,4]。不過，sST2水平失調(diào)的機制以及它在AD病理中是否真的發(fā)揮作用還不清楚。

為了搞清楚sST2的作用，研究人員在香港招募了AD患者和健康人對照各345例（中國人隊列_1）。校正了年齡、性別、心血管疾病、BMI和教育水平后，線性回歸分析顯示，AD患者血漿sST2水平顯著更高，與AD相關(guān)病理呈正相關(guān)關(guān)系，包括灰質(zhì)體積減少、AD血漿生物標志物p-tau181水平增加，以及神經(jīng)變性（神經(jīng)絲輕鏈蛋白，NfL）。

雖然女性的血漿sST2水平比男性低，但是對AD病理的影響更大，關(guān)聯(lián)性更強，攜帶APOE-ε4的女性相比其他女性sST2水平增加最多。

進一步分析表明，患者的血漿和腦脊液sST2水平，以及腦脊液sST2水平與Aβ斑塊負荷也均呈正相關(guān)關(guān)系，這種關(guān)聯(lián)同樣在女性中更強。

研究人員給雌性5XFAD小鼠的腦室內(nèi)注射了28天的sST2，小鼠皮質(zhì)區(qū)域的Aβ斑塊負荷顯著增加（p＜0.05），尤其值得注意的是，它們的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和Aβ的致密斑塊都顯著增加了，而低毒性的Aβ松散斑塊和總Aβ斑塊負荷則沒有顯著變化。

Aβ斑塊負荷的增加可能與小膠質(zhì)細胞有關(guān)，研究人員發(fā)現(xiàn)，注射sST2雖然增加了小膠質(zhì)細胞的總數(shù)、在Aβ斑塊周圍的聚集，以及皮質(zhì)區(qū)域的增殖數(shù)量，但是小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力減弱了！Aβ小膠質(zhì)細胞的百分比明顯降低（sST2 vs. 對照組=23.57% vs. 32.79%，p＜0.01），對Aβ的吞噬減少了11.3-17.0%（p＜0.05）。

為了了解sST2如何影響調(diào)節(jié)AD的，研究人員在3個獨立隊列中分析了血漿/腦脊液sST2水平與性別/年齡的關(guān)系，3個隊列分別是中國人隊列_1，以及來自另外2個來自日本和歐洲的隊列。

分析結(jié)果顯示，女性血漿sST2水平與年齡之間的關(guān)聯(lián)更大，腦脊液sST2水平也與年齡和性別有關(guān)，但是年齡和性別分別僅占血漿和腦脊液sST2水平影響的6.92%和13.01%，看來可能還有影響力更大的其他因素。

因此，研究人員在中國人隊列_1中利用全基因組測序鑒定了sST2的關(guān)鍵遺傳調(diào)節(jié)因素，他們鑒定出了575個與血漿sST2水平顯著相關(guān)的遺傳變異，其中在IL1RL1中或者附近的79個組成的單倍體基因型（一個染色單體里面具有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)的一類單核苷酸多態(tài)性）與sST2水平的關(guān)聯(lián)最為密切，精細定位分析確定，rs1921622（G/A）變異是具有因果關(guān)聯(lián)的變異（概率為99.9%）。

在中國人隊列_1中，rs1921622 A等位基因與血漿sST2水平降低20%有關(guān)（具有等位基因劑量依賴性，p＜0.001），rs1921622 A等位基因攜帶者的腦脊液sST2水平顯著低于非攜帶者（p＜0.05），而且，rs1921622占血漿和腦脊液sST2水平影響的18.04%和18.29%，影響力大于年齡和性別。

研究人員發(fā)現(xiàn)，與非攜帶者相比，rs1921622 A等位基因攜帶者大腦內(nèi)皮細胞sST2轉(zhuǎn)錄水平較低，表達sST2的內(nèi)皮細胞也較少，通過染色質(zhì)免疫沉淀和CRISPR-Cas9技術(shù)，他們進一步確認，rs1921622位于sST2基因的增強子位置，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞中sST2的表達。

對來自5個來自中國和歐洲的AD患者公開數(shù)據(jù)庫的分析顯示，sST2水平升高與中國和歐洲血統(tǒng)女性APOE-ε4攜帶者的AD風險增加均有關(guān)，而rs1921622 A等位基因則發(fā)揮了保護作用（OR=0.757，meta分析p值=7.78×10-5），但這種保護作用在總?cè)巳?、男性APOE-ε4攜帶者、男性非APOE-ε4攜帶者和女性非APOE-ε4攜帶者中不存在。

值得注意的是，針對sST2的孟德爾隨機化分析和rs1921622的meta分析均顯示，女性APOE-ε4攜帶者的AD風險與sST2/ rs1921622之間的關(guān)聯(lián)在中國人群中比歐洲血統(tǒng)人群更強（p分別為5.55×10-4和0.017）。

rs1921622 A等位基因?qū)D的保護作用表現(xiàn)在延遲發(fā)病年齡、更高的認知評分和更大的內(nèi)嗅皮層體積方面。在對一個存在Aβ斑塊的女性APOE-ε4攜帶者亞組7年的追蹤中，rs1921622 A等位基因攜帶者表現(xiàn)出了更緩慢的灰質(zhì)萎縮。

前面我們提到過，給小鼠注射sST2會增加大腦皮質(zhì)區(qū)域的Aβ斑塊負荷，同時小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力減弱，那么rs1921622 A等位基因的保護作用很有可能是通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞實現(xiàn)的。

研究人員在實驗中發(fā)現(xiàn)，攜帶rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者小膠質(zhì)細胞和Aβ斑塊之間的共定位增加，這表明，rs1921622 A等位基因通過增強小膠質(zhì)細胞-Aβ相互作用，從而減少了Aβ病理病變。

基于此，他們繼續(xù)分析了小膠質(zhì)細胞的活動性，在1639個與rs1921622有關(guān)的差異化表達的小膠質(zhì)細胞基因中，表達增加的主要與白細胞遷移和先天免疫反應有關(guān)，表達減少的主要與蛋白質(zhì)折疊和mRNA剪切有關(guān)。

過去的研究發(fā)現(xiàn)過一些小膠質(zhì)細胞激活基因，包括CD74、APOE和TREM2等，參與小膠質(zhì)細胞的Aβ吞噬作用[5,6]，在這次的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，rs1921622 A等位基因也與這些基因的表達增加有關(guān)，而且還與小膠質(zhì)細胞處于穩(wěn)定狀態(tài)的基因表達減少有關(guān)。

這些結(jié)果都表明，rs1921622 A等位基因通過促進攜帶rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者的小膠質(zhì)細胞向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化，從而起到了保護作用。

總的來看，這項研究揭示了一個新的AD機制，即由sST2介導的小膠質(zhì)細胞功能障礙，導致Aβ斑塊沉積增加，另外，還發(fā)現(xiàn)了一個重要的對攜帶APOE-ε4女性的AD發(fā)展具有保護作用的等位基因rs1921622 A，可以通過激活小膠質(zhì)細胞，減少sST2水平，減弱APOE-ε4相關(guān)遺傳風險和病理變化，而且它的保護作用在中國人群中明顯更強。

因此，更加深入地了解sST2如何受到遺傳因素的調(diào)節(jié)，或許是未來AD干預策略和臨床試驗的新方向。

參考文獻：

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