 上回講到美國國家脂質(zhì)學(xué)會科學(xué)聲明定義他汀類藥物不耐受是一種臨床綜合征，服藥情況下可持續(xù)存在。一些患者表現(xiàn)為部分不耐受，另一些患者可完全不耐受。如果解決可改變的風(fēng)險因素會提高他汀類藥物的耐受性。 聲明指出應(yīng)采用多種策略嘗試確定一種可耐受的他汀類藥物，包括換一種他汀和/或減少他汀劑量，因?yàn)橥耆荒褪芩☆愃幬锊⒉怀Ｒ姡?lt;5% 的患者）。 在高?；驑O高危風(fēng)險的他汀不耐受患者中，一開始即可使用非他汀類藥物來降低致動脈粥樣硬化性脂蛋白，而不必反復(fù)嘗試調(diào)整他汀類藥物而浪費(fèi)時間。  降低致動脈粥樣硬化性脂蛋白水平的主要治療包括： 1.治療性生活方式改變 2.他汀類藥物 3.依折麥布（膽固醇吸收抑制劑） 4. PCSK9 i（單克隆抗體和小干擾 RNA ） 5. 膽汁酸螯合劑 6. Bempedoic acid（ATP檸檬酸裂解酶抑制劑） 7. 貝特類 8. 二十碳五烯酸 對于他汀不耐受患者，更嚴(yán)格的生活方式的改變非常重要，包括健康的飲食模式、飲食輔助、定期鍛煉、減重、戒煙。3-8為非他汀類降脂藥物，具體介紹如下： 依折麥布 這是目前唯一可用的膽固醇吸收抑制劑。單藥（10 mg/d）可降低 LDL-C 15-20%，聯(lián)合他汀類可進(jìn)一步降低 LDL-C 20-25%。IMPROVE-IT研究評估了急性冠脈綜合征患者依折麥布 10 mg/d 聯(lián)合辛伐他汀 40 mg/d 對比安慰劑加辛伐他汀 40 mg/d的療效，7 年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低了 ～6%（風(fēng)險比 0.936，p=0.016）。日本的EWTOPIA 75研究評估了依折麥布在沒有聯(lián)合他汀類藥物治療無冠狀動脈疾病患者，平均隨訪時間為 4.1 年。結(jié)果依折麥布將主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低了 34%（風(fēng)險比 0.66，p=0.002）。 PCSK9 抑制劑 有三種靶向 PCSK9 的藥物，兩種單克隆抗體（evolocumab 和 alirocumab）和一種 小干擾RNA （inclisiran）。聯(lián)合他汀類藥物，可降低 LDL-C 50-60% ，還能降低脂蛋白 a 20-25%。臨床研究顯示聯(lián)合他汀治療，復(fù)合主要不良心血管事件降低了 15%（p<0.001），除外小干擾RNA還沒有證據(jù)。尚無 PCSK9i 單藥治療對心血管預(yù)后影響的數(shù)據(jù)。  膽汁酸螯合劑 可用的膽汁酸螯合劑包括消膽胺、考來替泊和考來維侖。在最大日劑量下，可降低 LDL-C 約 13-25%，但可能伴隨著甘油三酯 (TG) 增加（約 5-20%），特別是在基線時有高甘油三酯血癥的患者。 考來維侖還可以降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，因此 2 型糖尿病患者更有適應(yīng)癥。 膽汁酸螯合劑治療對心血管預(yù)后影響的數(shù)據(jù)很少。1984年發(fā)布的LRC-CPPT研究，原發(fā)性高膽固醇血癥的男性患者消膽胺（24 g/d）與安慰劑組相比，平均隨訪 7.4 年，降低致命性冠心病或非致命性心肌梗死降低 19%。 ATP 檸檬酸裂解酶抑制劑 Bempedoic酸(180 mg/d) 是一種 ATP 檸檬酸裂解酶抑制劑，可單藥使用，也可與依折麥布聯(lián)合。單藥可降低LDL-C 13-25%，聯(lián)合依折麥布 (10 mg/d) 可降低LDL-C約38%。由于 bempedoic酸在肝臟中才轉(zhuǎn)化為其活性形式，而不是在骨骼肌中轉(zhuǎn)化，因此該藥有望降低肌肉癥狀的風(fēng)險。 目前尚無 bempedoic酸在心血管預(yù)后方面的證據(jù)，正在進(jìn)行的研究預(yù)計(jì)到 2023 年才有結(jié)果。 貝特類 包括非諾貝特和吉非貝齊。在單純高膽固醇血癥患者，可降低LDL-C 多達(dá) 20%。對于混合性血脂異常（TG 和 LDL-C 升高）的患者，LDL-C 水平降低約5-15%。但貝特類藥物主要以降低TG為主，治療的凈效應(yīng)是降低非 HDL-C。 貝特類藥物治療對 ASCVD 風(fēng)險的影響在RCT 有不同的結(jié)果。兩項(xiàng)與安慰劑比較的吉非羅齊單藥治療試驗(yàn)，顯示出減少冠心病事件的益處。而在 2 型糖尿病患者進(jìn)行的兩項(xiàng)非諾貝特試驗(yàn)，復(fù)合終點(diǎn)沒有顯著差異。  二十碳五烯酸乙酯（IPE） 目前有兩種處方 omega-3 脂肪酸配方：omega-3-酸乙酯（二十碳五烯酸 + 二十二碳六烯酸乙酯）和二十碳五烯酸乙酯 (IPE)。兩者都用于治療嚴(yán)重的高甘油三酯血癥（TG ≥500 mg/dL），但只有IPE 被批準(zhǔn)用于 ASCVD 的二級預(yù)防。IPE 組與安慰劑組相比，治療一年后TG 降低了 19.7%，LDL-C 升高明顯低于安慰劑組（ 6.6%、 3.1% vs 10.2%）。隨訪 4.9 年期間，IPE 顯著降低了主要不良心血管復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險（風(fēng)險比 0.75，p<0.001）。 煙酸 煙酸可降低 LDL-C 5-25%，降低TG 20-50%，還可提高 HDL-C 15-35%，降低脂蛋白a25-40%。但兩項(xiàng)大型研究未能證明煙酸聯(lián)合他汀類藥物對心血管不良事件有益處。因此，煙酸不被認(rèn)為是改變致動脈粥樣硬化脂蛋白的藥物。 原文 https://www./article/S1933-2874(22)00167-2/fulltext |
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