《Radiology and Imaging Cancer》2022 年5月刊載美國(guó)University of Rochester Medical Center的Edward P Lin  , Bennett B Chin , Lauren Fishbein, 等撰寫的《頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤：最新的分子分類，最先進(jìn)的成像和管理建議。Head and Neck Paragangliomas: An Update on the Molecular Classification, State-of-the-Art Imaging, and Management Recommendations》（doi: 10.1148/rycan.210088.）。

副神經(jīng)節(jié)瘤（Paragangliomas ）是一種起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)副神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，大部分副交感副神經(jīng)節(jié)瘤起源于頭頸部。超過(guò)三分之一的副神經(jīng)節(jié)瘤是遺傳性的，反映出這些腫瘤具有很強(qiáng)的遺傳易感性（the strong genetic predisposition ）。在過(guò)去的幾十年里，副神經(jīng)節(jié)瘤的分子基礎(chǔ)得到了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了比其他任何內(nèi)分泌腫瘤都要多的幾個(gè)分子簇（ several molecular clusters）和20多個(gè)特征良好的驅(qū)動(dòng)基因（more than 20 well-characterized driver genes）(體細(xì)胞和遺傳性somatic and hereditary)。頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤在很大程度上與假性缺氧簇（the pseudohypoxia cluster ）有關(guān)，以前被排除在大多數(shù)分子譜系研究之外。

本文重點(diǎn)討論頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤，就副神經(jīng)節(jié)瘤的分子分類作一綜述，對(duì)該類腫瘤治療的影響。現(xiàn)在建議對(duì)所有副神經(jīng)節(jié)瘤患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以便為患者及其親屬提供篩查和監(jiān)測(cè)建議。CT和MRI對(duì)副神經(jīng)節(jié)瘤提供了出色的解剖表征（ provide excellent anatomic characterization of paragangliomas, ），鎵（gallium）68四氮雜環(huán)十二烷四乙酸八曲酯（ tetraazacyclododecane tetraacetic acid-octreotate）(即68Ga-DOTATATE)具有優(yōu)越的敏感性，推薦作為頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤多灶性和轉(zhuǎn)移性疾病的患者、已知的多灶性和轉(zhuǎn)移性疾病的患者以及靶向肽受體治療的候選患者的首選影像學(xué)檢查。

小結(jié)

副神經(jīng)節(jié)瘤(PGLs)可能攜帶潛在的遺傳性致病變異，與多灶性和轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這表明所有副神經(jīng)節(jié)瘤患者都需要進(jìn)行基因檢測(cè)，這些患者的腫瘤最好通過(guò)生長(zhǎng)抑素受體顯像鎵68進(jìn)行評(píng)估。

要點(diǎn)

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PGLs)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通常是由基因驅(qū)動(dòng)的，其分子分類不斷發(fā)展，目前確定了幾個(gè)分子簇:假性缺氧、激酶信號(hào)傳導(dǎo)、Wnt改變（pseudohypoxia, kinase-signaling, Wnt altered）。頭頸部PGLs主要與假性缺氧簇和種系琥珀酸脫氫酶(SDH)亞基D和SDHB突變相關(guān)，這分別增加了多病灶原發(fā)疾病和轉(zhuǎn)移疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這表明需要對(duì)所有PGLs患者進(jìn)行遺傳咨詢和檢測(cè)。鎵68生長(zhǎng)抑素受體顯像在幫助檢測(cè)PGL方面比所有其他橫斷面和功能性顯像具有較高的敏感性，推薦用于頭頸部有多灶性或轉(zhuǎn)移性PGL的患者，以及靶向肽受體治療的候選藥物。

引言

副神經(jīng)節(jié)瘤是發(fā)生于副神經(jīng)節(jié)的富血管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ hypervascular neuroendocrine tumors arising from paraganglia）。副神經(jīng)節(jié)在胚胎學(xué)上源于神經(jīng)嵴細(xì)胞（derive embryologically from neural crest cells ），包含與自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的主要細(xì)胞（contain chief cells that are associated with the autonomic nervous system）。嗜鉻細(xì)胞瘤(Pheochromocytomas，PCCs)是起源于腎上腺髓質(zhì)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而腎上腺外PGLs (EAPGLs)則起源于腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)。PCC和EAPGL在本文中統(tǒng)稱為PPGL，報(bào)道發(fā)病率為每百萬(wàn)人2.8例。

PPGL具有很強(qiáng)的遺傳傾向性。在已知的易感基因中，40%含有種系致病變異，其中一些會(huì)增加多灶性疾病或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。大約30%的PPGLs存在體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變(。有遺傳性或散發(fā)性疾病轉(zhuǎn)移的患者有50%的5年生存率。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)2014和北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2021指南建議對(duì)所有PPGL患者進(jìn)行遺傳咨詢和檢測(cè)。

雖然與PPGLs相關(guān)的遺傳綜合征眾所周知，但PGLs的分子基礎(chǔ)仍未得到揭示。導(dǎo)致一個(gè)進(jìn)化的分子分類。這種分子分類大大提高了我們對(duì)基因改變?nèi)绾螌?dǎo)致PPGLs以及哪些突變與頭頸部PGLs (HNPGLs)、多灶性疾病和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的理解。確定PPGLs患者的高危特征應(yīng)提示進(jìn)一步使用生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)類似物進(jìn)行功能顯像，如鎵68 (68Ga)四氮雜環(huán)十二烷四乙酸八曲酯(DOTATATE) PET/CT。治療性SSTR類似物被證明是SSTR成像陽(yáng)性、局部無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移的PPGL患者的新治療選擇。

本文綜述了PPGLs的分子分類及其對(duì)此類腫瘤治療建議的影響。由于以前的文章闡述了常規(guī)解剖成像的影像學(xué)特點(diǎn)，本文將更多地關(guān)注HNPGL的解剖和功能成像及治療的最新進(jìn)展。

PGLs概述、類型和特點(diǎn)

術(shù)語(yǔ)

解剖位置，而不是分泌功能，決定了PGL的具體名稱，如頸動(dòng)脈體（ carotid body ）PGL或鼓室（tympanicum）PGL。應(yīng)避免使用以前使用的術(shù)語(yǔ)，包括化學(xué)感受器瘤和血管球瘤（chemodectoma and glomus）。Mulligan首先介紹化學(xué)感受器瘤（Chemodectoma），用來(lái)描述狗心臟的化學(xué)感受器產(chǎn)生的腫瘤?；瘜W(xué)受體，如頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈體，可以檢測(cè)到動(dòng)脈氧、二氧化碳和PH值的變化，并對(duì)其做出反應(yīng)。因?yàn)椴⒎撬?/span>PGLs都來(lái)自化學(xué)受體副神經(jīng)節(jié)，所以化學(xué)感受器瘤并不是所有PGLs的統(tǒng)稱。血管球瘤更準(zhǔn)確地說(shuō)源于真皮的動(dòng)靜脈血管球體，它參與體溫調(diào)節(jié)，與PLG完全無(wú)關(guān)（A glomus tumor more accurately arises from the arteriovenous glomus body of the dermis, which is involved in thermoregulation and is completely unrelated to PGLs）。因此，PGL是一個(gè)更廣泛、更準(zhǔn)確的術(shù)語(yǔ)，它按位置描述所有EAPGL。

臨床表現(xiàn)及分泌功能

PPGLs是散發(fā)的還是遺傳性的，會(huì)影響年齡和性別偏好。PPGL可發(fā)生在任何年齡，但主要表現(xiàn)在第3至60歲之間。遺傳形式占患者的40%。遺傳性PPGLs出現(xiàn)在較早的年齡組，包括兒科人群。雖然一些研究報(bào)告PPGL在男性和女性中的發(fā)病率相似，但其他研究表明女性總體上占主導(dǎo)地位。HNPGLs的表現(xiàn)稍晚，且具有強(qiáng)烈的女性偏好。大多數(shù)交感PPGLs含有嗜鉻細(xì)胞，通常具有功能，分泌兒茶酚胺(圖1)。交感PPGLs通常見(jiàn)于腎上腺、腎上腺外腹部和骨盆，較少見(jiàn)于胸部。存在交感HNPGL，但不常見(jiàn)(4%)。功能性交感PPGLs患者可能表現(xiàn)為典型的出汗、頭痛、心悸和高血壓三聯(lián)征（a classic triad of diaphoresis, headaches and palpitations, and hypertension），但許多患者沒(méi)有。如果這些PPGL得不到治療，患者可能會(huì)發(fā)生心臟病、心律失常和卒中。

大多數(shù)副交感神經(jīng)PGL是無(wú)功能的(圖1)。這些腫瘤主要見(jiàn)于頭部和頸部，較少見(jiàn)于胸部或其他部位。HMPGL通常表現(xiàn)為無(wú)痛性腫塊。雜音可能提示頸動(dòng)脈受壓。后組顱神經(jīng)病變，導(dǎo)致聲音沙啞、吞咽困難、肩部無(wú)力或霍納綜合征，可能反映顱底受累或顱神經(jīng)受壓。顱底或中耳侵犯也可導(dǎo)致聽(tīng)力喪失、脈動(dòng)性耳鳴、耳悶脹感、眩暈或頭痛。（ HNPGLs commonly manifest as a painless mass. A bruit may suggest compression of the carotid arteries. Lower cranial neuropathies, resulting in a hoarse voice, dysphagia, shoulder weakness, or Horner syndrome, may reflect skull base involvement or compression of cranial nerves. Skull base or middle ear invasion may also lead to hearing loss, pulsatile tinnitus, aural fullness, vertigo, or headaches.）

HNPGL特點(diǎn)

HNPGLs主要沿舌咽神經(jīng)(顱神經(jīng)IX)和迷走神經(jīng)(顱神經(jīng)X)分支出現(xiàn)，最常見(jiàn)在頸動(dòng)脈體，其次是中耳、頸靜脈孔、神經(jīng)節(jié)結(jié)節(jié)、喉部和頸交感鏈(most commonly in the carotid body, followed by the middle ear, jugular foramen, ganglion nodosum, larynx, and cervical sympathetic chain)。較少見(jiàn)的部位包括咽、鼻窩、鼻竇、眼眶、海綿竇、翼腭窩、甲狀腺和舌下神經(jīng)(Less common locations include the pharynx, nasal fossa, paranasal sinuses, orbits, cavernous sinus, pterygopalatine fossa, thyroid, and hypoglossal nerve)。

解剖定位、血管移位和顱底累及可準(zhǔn)確診斷HNPGL型。頸動(dòng)脈體PGLs出現(xiàn)于頸動(dòng)脈分叉處，當(dāng)腫瘤增大時(shí)，可伸展頸內(nèi)外動(dòng)脈。Shamblin分級(jí)預(yù)測(cè)切除頸動(dòng)脈體PGLs的可切除性和失血量的風(fēng)險(xiǎn)取決于血管包被和粘附到血管壁的程度，范圍從最小的包被(I)到部分包被(II)、完全包被(III)和血管壁浸潤(rùn)(IIIb)。術(shù)前通過(guò)橫斷面成像測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈與腫瘤的接觸程度可以預(yù)測(cè)Shamblin分型，I組小于180°,II組為180-270°,III組大于270°。

迷走神經(jīng)PGL 可發(fā)生在迷走神經(jīng)的任何部位，但最常發(fā)生于神經(jīng)節(jié)結(jié)節(jié)或叢狀神經(jīng)節(jié)，它們位于顱底以下，頸動(dòng)脈分叉上方和內(nèi)側(cè)。迷走神經(jīng)PGLs使頸內(nèi)動(dòng)脈前內(nèi)側(cè)移位，頸靜脈后外側(cè)移位。較大時(shí)，可延伸至頸動(dòng)脈分叉，侵犯顱底。Netterville-Glasscock分類法根據(jù)顱底受累程度對(duì)迷走神經(jīng)PGL進(jìn)行分類，A組局限于頸部，B組延伸至頸靜脈孔，C組侵犯頸靜脈孔外。

頸靜脈孔和頸靜脈鼓室PGL典型侵襲顱底，前者以頸靜脈孔為中心，后者以鼓室下小管為中心。耳蝸鼓室位于耳蝸角(Jugular foramen and jugulotympanic PGLs typically invade the skull base, with the former centered within the jugular foramen and the latter around the inferior tympanic canaliculus. PGL tympanicum are located along the cochlear promontory.)。

組織病理分析

PPGLs的顏色從灰白色到粉褐色，堅(jiān)實(shí)，卵形團(tuán)塊，具有橡膠的稠度。主要細(xì)胞呈巢狀生長(zhǎng)，或稱為“球”(細(xì)胞球)，大小不一(圖2)。主要細(xì)胞為上皮樣，蘇木精-伊紅染色呈雙親粉紅色（epithelioid and amphophilic to pink on hematoxylin-eosin staining），核圓，深染。紡錘狀支撐細(xì)胞包圍主細(xì)胞并提供結(jié)構(gòu)支撐，可通過(guò)S100和嗜鉻粒蛋白染色確定。所有PPGLs均表現(xiàn)為細(xì)胞多形性、有絲分裂像，偶爾出現(xiàn)壞死，以及相鄰骨和軟組織邊緣不規(guī)則。腺細(xì)胞和粘蛋白的產(chǎn)生明顯缺失。在組織病理學(xué)上，轉(zhuǎn)移性PPGLs與非轉(zhuǎn)移性PPGLs難以區(qū)分，而是以存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移來(lái)定義。

世界衛(wèi)生組織和美國(guó)癌癥分類聯(lián)合委員會(huì)

世界衛(wèi)生組織(WHO)第4版(2017)和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版(2017)的目標(biāo)不同，前者提供了PGL的概述，后者側(cè)重于TNM分期。兩者都將PCC定義為起源于腎上腺髓質(zhì)，而將所有其他PGL定義為EAPGL。WHO第4版定義了PCC、EAPGL和轉(zhuǎn)移性疾病，并描述了最常見(jiàn)的發(fā)病部位、臨床表現(xiàn)、病理特征、預(yù)后和遺傳學(xué)。WHO描述，大多數(shù)副交感PGL定位于頭部和頸部，而交感PGL可位于顱底至骨盆的任何位置。WHO不再推薦良惡性術(shù)語(yǔ)，因?yàn)樗?/span>PPGL都有轉(zhuǎn)移潛力。轉(zhuǎn)移性PPGL是通過(guò)在非副神經(jīng)節(jié)組織中識(shí)別PPGL組織來(lái)確定的。

AJCC第八版著重于首次定義PPGL的TNM分期。AJCC不使用WHO關(guān)于局限性和轉(zhuǎn)移性PPGL的術(shù)語(yǔ)，而是使用較老的術(shù)語(yǔ)，良性或惡性，后者意味著腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移。HNPGL被AJCC認(rèn)為是良性的，不包括在TNM分期中。然而，應(yīng)該指出的是，HNPGL在部分患者中可以而且確實(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移。AJCC的預(yù)后分期側(cè)重于大小、部位和轉(zhuǎn)移。盡管AJCC的定義與該領(lǐng)域已接受的定義存在差異，但將PPGL首次納入分期模式是有利的，可以為未來(lái)的研究收集數(shù)據(jù)。

轉(zhuǎn)移性疾病

PPGL的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)于肝、肺、骨和淋巴結(jié)。PPGL的轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)25%，EAPGL的轉(zhuǎn)移發(fā)生率幾乎是PCC的兩倍。轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在任何時(shí)間，從最初的表現(xiàn)到原發(fā)腫瘤切除后的很多年，有些患者甚至在最初診斷后20年發(fā)生。據(jù)報(bào)道，有轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為50%，其中大約一半攜帶丁二酸脫氫酶(SDH) B亞基突變。遺傳性PPGLs多灶性的風(fēng)險(xiǎn)總體增加，對(duì)于某些易感基因，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。轉(zhuǎn)移的其他危險(xiǎn)因素包括腎上腺外的位置和較大的腫瘤大小。

分子分類

遺傳在PPGL發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。癌癥基因組圖譜(TCGA)計(jì)劃已經(jīng)確定了至少21個(gè)特征良好的驅(qū)動(dòng)基因，比任何其他內(nèi)分泌腫瘤都要多。幾種遺傳綜合征與PPGLs相關(guān)，占患者的40%。在15個(gè)基因中檢測(cè)到遺傳致病性變異。PPGL突變中，種系突變和體細(xì)胞突變分別占40%和30%。

在TCGA最新的全面基因組分析中，已經(jīng)描述了幾個(gè)可能具有臨床意義的分子簇:假性缺氧、激酶信號(hào)傳導(dǎo)和Wnt改變(圖3,4)。HNPGL起源于副交感神經(jīng)節(jié)，在很大程度上被排除在分子分析研究之外，這些研究主要關(guān)注交感神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生的PPGL。HNPGL主要與假性缺氧簇有關(guān)。

假性缺氧簇。假性缺氧簇最初是通過(guò)PPGL的微陣列分類發(fā)現(xiàn)的，并在隨后的研究中得到證實(shí)，包括TCGA。這一簇產(chǎn)生了無(wú)功能和去甲腎上腺素能的PPGL，大多數(shù)HNPGL被認(rèn)為包括在這一簇中。去甲腎上腺素能分泌源于苯乙醇胺N -甲基轉(zhuǎn)移酶( the phenylethanolamine N-methyltransferase ，PNMT)基因的高甲基化和靜默，該基因編碼將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素的酶。這些腫瘤傾向于表現(xiàn)出全域高甲基化，這與更具有進(jìn)襲性的臨床表型相關(guān)。這類腫瘤包括幾種具有種系致病性變異的基因，包括von Hippel Lindau (VHL)、SDHx(產(chǎn)生SDH復(fù)合體的一組基因)或延胡索酸水合酶（fumarate hydratase），后兩者參與線粒體三羧酸循環(huán)。在這一簇中，一些沒(méi)有種系致病變異的腫瘤存在VHL和內(nèi)皮PAS結(jié)構(gòu)域蛋白1(編碼蛋白缺氧誘導(dǎo)因子[HIF] 2α)的體細(xì)胞突變。三羧酸循環(huán)(SDHx/延胡索酸水合酶)和VHL/ epas1相關(guān)突變導(dǎo)致HIFα在正常氧飽和度下通過(guò)各種途徑持續(xù)存在(圖3)。

HIFα參與氧穩(wěn)態(tài)，通常在正常氧飽和度下降解。當(dāng)在腫瘤中活性時(shí)，HIFα激活HI通路基因的轉(zhuǎn)錄并允許血管生成腫瘤生長(zhǎng)。因此，假性缺氧簇的名稱表示正常氧氣環(huán)境下HI通路的影響。SDH基因的致病變異導(dǎo)致復(fù)雜的II功能障礙、琥珀酸水平升高、脯氨酰羥化酶抑制(通常調(diào)節(jié)HIFα，從而導(dǎo)致HIFα活性升高)和DNA去甲基化酶抑制，導(dǎo)致整體腫瘤DNA高甲基化。

HNPGLs主要與散發(fā)性疾病或種系SDHx變異有關(guān)(遺傳性PGL-PCC綜合征)。遺傳性SDHx致病變異的患者通常平均年齡在30歲左右，每個(gè)基因(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2)具有不同的基因型-表型相關(guān)性。SDHB變異的攜帶者可能有EAPGL,PCC，以及不常見(jiàn)的HNPGL，約23%-25%的轉(zhuǎn)移發(fā)生率，在所有PPGL相關(guān)基因中最高。SDHD/SDHAF2突變攜帶者發(fā)生多灶HNPGLs的風(fēng)險(xiǎn)最高。SDHD攜帶者也可以有多灶EAPGL和PCC，約8%發(fā)生轉(zhuǎn)移。將在功能影像學(xué)部分詳細(xì)討論68Ga-DOTATATE，與其他方式相比，SDHB突變的PGL具有較高的病變檢測(cè)能力。其他的分子簇與HNPGL關(guān)聯(lián)的頻率要低得多，這里只簡(jiǎn)要地回顧一下。

激酶信號(hào)簇。該激酶信號(hào)簇在PPGL分級(jí)早期就被發(fā)現(xiàn)，并在后來(lái)的研究中得到證實(shí)。該簇中的腫瘤通常是腎上腺素能的PCC，可以是雙側(cè)和腎上腺素能的PGL，都具有較長(zhǎng)的無(wú)轉(zhuǎn)移生存期。與假性缺氧簇中的腫瘤相比，腫瘤不存在高甲基化，這使得PNMT的高表達(dá)和去甲腎上腺素向腎上腺素的轉(zhuǎn)化增加。該簇與在轉(zhuǎn)染過(guò)程中重排的種系致病變異(RET)和神經(jīng)纖維瘤病1基因，以及其他一些更罕見(jiàn)的基因相關(guān)。神經(jīng)纖維瘤病1/RET突變與導(dǎo)致細(xì)胞增殖的信號(hào)通路激活增加相關(guān)。

Wnt-改變簇。Wnt改變簇在TCGA研究中得到新的描述，該研究發(fā)現(xiàn)了周期性的體細(xì)胞mastermind樣3（mastermind-like 3 ，MAML3)融合基因和包含冷休克域的E1 (CSDE1)體細(xì)胞突變。這一簇產(chǎn)生的腫瘤激活了Wnt和sonic hedgehog信號(hào)通路，并與散發(fā)(非遺傳性)PCC、PNMT表達(dá)下調(diào)和去甲腎上腺素分泌增加密切相關(guān)。這類腫瘤與較差的臨床結(jié)果、轉(zhuǎn)移性疾病和較高的Ki-67指數(shù)相關(guān)。

化學(xué)和基因檢測(cè)

疑似PPGL患者應(yīng)進(jìn)行無(wú)血漿或24小時(shí)尿分級(jí)甲腎上腺素篩查(plasma-free or 24-hour urinary-fractionated metanephrine screening )(分泌性PPGLs敏感性>90%)。HNPGLs推薦采用甲腎上腺素篩查，但只有不到4%的HNPGLs分泌兒茶酚胺。篩查HNPGLs患者的基本原理是檢測(cè)第二種潛在的分泌性原發(fā)性PPGL，因?yàn)?/span>50%的HNPGLs患者會(huì)在已知的易感基因中有種系細(xì)胞突變，導(dǎo)致多局灶疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然兒茶酚胺檢測(cè)并不是常規(guī)檢測(cè)，但由于其較低的特異性，它偶爾會(huì)在SDHx突變患者中識(shí)別出PPGL，因?yàn)樗麄兛赡苤换加蟹置诙喟桶返哪[瘤(表)。

指南建議對(duì)所有確診的PPGL患者考慮進(jìn)行基因檢測(cè)，因?yàn)?/span>40%的PPGL患者存在種系突變，約25%的SDHB突變患者存在轉(zhuǎn)移。遺傳性綜合征診斷可能會(huì)使受影響親屬中較早發(fā)現(xiàn)腫瘤。一項(xiàng)大型多機(jī)構(gòu)研究顯示，超過(guò)50%的SDHx突變患者存在HNPGLs，支持對(duì)所有HNPGLs患者進(jìn)行基因檢測(cè)。增加潛在遺傳原因可能性的因素包括早期表現(xiàn)年齡、陽(yáng)性家族史、綜合征表現(xiàn)、雙側(cè)PCC、多灶PGL、HNPGL和轉(zhuǎn)移；然而，即使是明顯散發(fā)的腫瘤也可能有遺傳原因。

影像學(xué)最新進(jìn)展

CT和MRI

影像學(xué)檢查用于確診甲腎上腺素和兒茶酚胺分泌升高或疑似頸部腫塊的患者。對(duì)比增強(qiáng)MRI通常是檢測(cè)和表征HNPGL的首選方式，其敏感性和特異性分別為90% 95%和92%-99%。

增強(qiáng)CT還提供了良好的解剖勾畫和空間分辨率，在檢測(cè)小于1cm的腫瘤時(shí)可能有略高的敏感性。CT對(duì)顱底侵襲的表征和發(fā)現(xiàn)小的鼓室、頸靜脈鼓室PGL具有優(yōu)勢(shì)。HNPGL在增強(qiáng)CT表現(xiàn)為明顯的均勻強(qiáng)化，而神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)為輕微的不均勻強(qiáng)化。

圖5為常見(jiàn)HNPGL的典型CT和MRI特征。當(dāng)PGLs與類似的腫瘤如神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、內(nèi)淋巴囊瘤、骨髓瘤和轉(zhuǎn)移瘤鑒別時(shí)，存在瘤內(nèi)出血、緩慢的血管流動(dòng)和血管流動(dòng)空洞(鹽和胡椒)對(duì)PGLs更有特異性。大約一半的HNPGL可見(jiàn)血流流空，小腫瘤(<1cm)常無(wú)血流流空。

對(duì)比增強(qiáng)MRI聯(lián)合對(duì)比增強(qiáng)MR血管造影術(shù)(MRA)在幫助檢測(cè)HNPGL，特別是小腫瘤方面比單純對(duì)比增強(qiáng)MRI更準(zhǔn)確，其敏感性和特異性分別為100%和94%，而對(duì)比增強(qiáng)MRI的敏感性和特異性分別為94%和41%。對(duì)比增強(qiáng)MRA也顯示與非PGL腫瘤相比，HNPGL早期動(dòng)脈增強(qiáng)。三維對(duì)比增強(qiáng)MRA相對(duì)于傳統(tǒng)對(duì)比增強(qiáng)MRI和三維飛行時(shí)間MRA具有更大的視野，可以提高對(duì)多病灶PGL的檢測(cè)。在評(píng)估治療后殘留或復(fù)發(fā)的PGL時(shí)，使用三維對(duì)比增強(qiáng)MRA可提高診斷準(zhǔn)確性。

傳統(tǒng)MRI技術(shù)關(guān)注PGL的解剖、形態(tài)學(xué)和軟組織信號(hào)特征，而先進(jìn)的MRI技術(shù)可以評(píng)估其他參數(shù)，如血流和代謝物組成。MRI灌注評(píng)估血液隨時(shí)間的推移在毛細(xì)血管水平向組織的輸送，可以使用動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行，也可以使用動(dòng)態(tài)磁化率對(duì)比MRI或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(DCE) MRI兩種技術(shù)之一快速靜脈注射釓基對(duì)比材料進(jìn)行。每種技術(shù)都有不同的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，灌注參數(shù)也略有不同，這超出了本文的范圍。

MRI灌注可以幫助鑒別HNPGL和非PGL腫瘤。與神經(jīng)鞘瘤相比，動(dòng)脈自旋標(biāo)記顯示血流量明顯升高(圖6)。DCE MRI通過(guò)測(cè)量血管內(nèi)對(duì)比劑隨時(shí)間推移在組織中的作用來(lái)幫助評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)，得到半定量參數(shù)，如達(dá)峰時(shí)間、最大信號(hào)差和信號(hào)增強(qiáng)比，這可能進(jìn)一步鑒別PGL與其他病理情況（it passes through tissue over time, arriving at semiquantitative parameters such as time to peak, maximum signal difference, and signal enhancement ratio, which may further differentiate PGLs from other pathologic conditions）。與神經(jīng)鞘瘤相比，PGL具有較高的峰值增強(qiáng)和最大信號(hào)增強(qiáng)比，以及較短的最大增強(qiáng)時(shí)間。DCE可以定量評(píng)估有多少造影劑從血管泄漏到血管外空間。由于PGL包含一個(gè)具有動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流生理和最小血管外泄漏的密集毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，因此PGL表現(xiàn)出低Ktrans(即轉(zhuǎn)移常數(shù)，測(cè)量毛細(xì)血管通透性、血流和表面積對(duì)造影劑泄漏的聯(lián)合作用)和Kep(即回流率，反映造影劑從血管外空間重新進(jìn)入血管)(圖7)[As PGLs contain an intense capillary network with arteriovenous shunting physiology and minimal extravascular leakage, PGLs exhibit a low Ktrans (ie, transfer constant, measuring the combined effect of capillary permeability, blood flow, and surface area on contrast material leakage) and Kep (ie, reflux rate, reflecting contrast material re-entering the blood vessel from the extravascular space) ]。

磁共振波譜技術(shù)利用質(zhì)子核磁共振技術(shù)，根據(jù)受化合物局部原子環(huán)境影響的化學(xué)位移特性，獲得組織的代謝物特征。這些代謝物特征由不同的峰組成，這些峰對(duì)應(yīng)于某些化合物，如膽堿、肌酸、谷氨酸和乳酸。磁共振成像尤其容易受到易感偽影的影響，空氣和骨骼會(huì)加劇這種影響，這使得它在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。雖然不是常規(guī)檢測(cè)，但MR光譜顯示SDHx聚乳酸中的琥珀酸升高，單線態(tài)峰值為2.4 ppm(圖7)。琥珀酸峰與谷氨酸和谷氨酰胺重疊，盡管SDHx PGLs已被證明顯著抑制谷氨酰胺。MR波譜學(xué)可以提供一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)SDHx PGLs的方法，最近的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道其敏感性為87%，特異性為100%

橫截面成像

CT增強(qiáng)掃描通常作為評(píng)估頸部腫塊患者的一線成像方式，因?yàn)樗峁┝肆己玫目臻g分辨率，可以幫助發(fā)現(xiàn)小腫瘤和骨性改變。對(duì)比增強(qiáng)MRI也可作為一線成像方式，因?yàn)樗跓o(wú)電離輻射的軟組織表征和功能成像方面具有優(yōu)勢(shì)。當(dāng)患者出現(xiàn)頸部腫塊時(shí)，在常規(guī)成像中加入動(dòng)脈自旋標(biāo)記可以幫助識(shí)別富血管腫塊，如PGL，并且可以在最短的額外時(shí)間內(nèi)完成。如果患者出現(xiàn)疑似HNPGL，添加大視野增強(qiáng)MRA而不是非增強(qiáng)MRA，可以改善多灶性腫瘤的檢測(cè)。雖然DCE MRI灌注和MR波譜可以提高診斷的準(zhǔn)確性和PGL的檢測(cè)，特別是對(duì)于潛在的SDHx突變，這些先進(jìn)的MRI技術(shù)需要額外的掃描和后處理時(shí)間，以及亞?？平?jīng)驗(yàn)。

功能成像

核醫(yī)學(xué)功能成像針對(duì)特定的細(xì)胞受體，以區(qū)分異常組織和正常組織，并識(shí)別特定的腫瘤細(xì)胞。例如，氟18氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)是一種葡萄糖類似物，它通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，在腫瘤細(xì)胞中積累的程度比正常細(xì)胞大得多，提供了在正常組織背景下檢測(cè)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移所需的對(duì)比度分辨率。SSTR類似物如DOTATATE與EAPGLs中過(guò)表達(dá)的SSTR2受體(subtype 2 receptor, SSTR2)有很強(qiáng)的親和力，因此可以很好地檢測(cè)這些腫瘤。功能性成像利用與可檢測(cè)的放射性示蹤劑相關(guān)聯(lián)的腫瘤特異性配體來(lái)使病變可檢測(cè)性的敏感性和特異性最大化，盡管其解剖分辨率低于CT和MRI。功能顯像現(xiàn)在被用于PGL轉(zhuǎn)移的初始分期或治療后管理，并可能決定是否適合進(jìn)行全身靶向放療。雖然比較特定放射性示蹤劑的前瞻性試驗(yàn)有限，但幾項(xiàng)執(zhí)行良好的研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)功能性顯像建議。研究已經(jīng)確定了PPGL相關(guān)的基因組改變與表型細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝異常的關(guān)聯(lián)。除了18F二羥基苯丙氨酸(DOPA) PET外，這些功能性成像方式在美國(guó)廣泛使用。與其他成像方式相比，68Ga-SSTR成像仍然很昂貴，但隨著常規(guī)研究的增多，成本已經(jīng)降低。

68Ga-SSTR成像(68Ga-DOTA-SSTR PET/CT)。68Ga是PET的放射性金屬，與SSTR配體Tyr3-octreotide (DOTATOC)、DOTATATE (Tyr3 - octreoate)或Nal3-octreotide (or, DOTANOC)螯合。大多數(shù)PPGLs高表達(dá)SSTRs ， 68Ga-DOTATATE對(duì)SSTR2表現(xiàn)出極高的亞納米摩爾結(jié)合親和力。銅64 (64Cu) DOTATATE與SSTR2結(jié)合類似，具有與68Ga DOTATATE相當(dāng)?shù)脑\斷精度，由于物理半衰期更長(zhǎng)，在制造和銷售方面具有較好的靈活性(64Cu t1/2 = 12.7 vs 68Ga t1/2 = 1.1小時(shí))。

68Ga-SSTR制劑對(duì)EAPGL的病變檢測(cè)優(yōu)于其他功能和解剖成像方式，敏感性接近100%。一項(xiàng)針對(duì)68Ga-DOTA-SSTR的系統(tǒng)薈萃分析顯示，總檢出率為93% (68Ga-DOTA-SSTR)，而18F氟- l -二羥基苯丙氨酸[18F- DOPA] PET)、74% (18F- FDG PET)和38%(碘123或131 [123I或131I]甲基苯基胍[MIBG])的檢出率為80%。

68Ga-DOTA-SSTR在檢測(cè)HNPGLs方面具有很高的準(zhǔn)確性(圖8)。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性HNPGLs, 68Ga-DOTATOC PET與18F-DOPA PET相當(dāng)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性HNPGLs, 68Ga-DOTATOC PET優(yōu)于18F-DOPA PET (100% vs 56%)(圖9)，每個(gè)病變的總體檢出率為100% (68Ga-DOTATOC PET)，而71% (18F-DOPA PET)。隨后的前瞻性研究證實(shí)，68Ga-DOTATATE對(duì)SDHB型PPGL、SDHD和散發(fā)型PPGL和HNPGL的檢出率高于CT和MRI等其他成像方式，其檢出率為94%-100%。 

與CT、MRI相比，68Ga-DOTATATE PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移灶的檢出能力較強(qiáng)。一項(xiàng)評(píng)估HNPGLs的前瞻性研究顯示，病變檢出率明顯較高(P <0.01)高于CT和MRI(61%， 23/38)。對(duì)于散發(fā)轉(zhuǎn)移性PPGL, 68Ga-DOTATATE PET/CT病變的檢出率為98%(450 / 461)，顯著高于CT和MRI (82% / 376 / 461) (P<0. 01)。對(duì)于SDHB PPGLs, 68Ga-DOTATATE PET/CT病變檢出率為99%，明顯高于對(duì)照組(P <0.01)高于CT和MRI的檢出率(85%)。對(duì)于SSTR表達(dá)較低或降低的HNPGLs，我們所知不多，68Ga-DOTATATE可能沒(méi)有用。PPGLs的68Ga-DOTATATE假陰性結(jié)果通常被報(bào)道，而對(duì)HNPGLs沒(méi)有特別的參考。雖然PPGLs伴紅細(xì)胞增多癥綜合征的敏感性相對(duì)較低(35%)，但本研究的14名參與者中沒(méi)有人包含HNPGLs。隨著神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的去分化，SSTR細(xì)胞表面標(biāo)記物的表達(dá)可能會(huì)喪失，導(dǎo)致68Ga-DOTATATE的低攝取。然而，在這些病例中，F(xiàn)DG PET/CT可檢測(cè)到侵襲性表型。目前的國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南1.2019(2019年3月)對(duì)PPGL進(jìn)行了廣泛的評(píng)估，并推薦使用MIBG、基于SSTRI 的成像、FDG PET/CT或骨掃描(如果存在骨癥狀)對(duì)疑似轉(zhuǎn)移進(jìn)行功能評(píng)估。較新的歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)/核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)實(shí)踐指南更具體，推薦68Ga-DOTATATE PET作為HNPGL的一線成像，F-DOPA和FDG PET/CT(或銦111 [111In] SSTR)分別作為二線和三線成像方式。最近北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)關(guān)于轉(zhuǎn)移性PPGL治療的指南推薦，對(duì)于轉(zhuǎn)移性PPGL，尤其是骨轉(zhuǎn)移，SSTRI成像作為一線功能性成像，FDG PET/CT作為二線。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)指南不推薦111In-SSTR，因?yàn)槠涿舾行暂^差。根據(jù)目前的證據(jù)，當(dāng)懷疑轉(zhuǎn)移或多局灶性疾病時(shí)，68Ga-DOTATATE PET應(yīng)被推薦作為HNPGL的一線顯像，當(dāng)確定靶向肽受體治療的候選時(shí)。

111 In-Pentetreotide SPECT / CT。111In-Pentetreotide是一種SSTR配體，對(duì)SSTR2有很高的親和力，但相對(duì)于68Ga-DOTATATE較低。在美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)68Ga-DOTATATE之前，111In - Penttetreotide在幫助檢測(cè)HNPGL 方面的敏感性比123I-MIBG提高了90%以上。111In-Pentetreotide對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病變檢出率明顯低于68Ga-DOTATATE。相關(guān)因素包括PET的空間分辨率高于SPECT，以及更高的受體親和力促進(jìn)68Ga-DOTATATE腫瘤攝取。當(dāng)68Ga-DOTATATE PET/CT不可用時(shí)，111In - Penttetreotide可能對(duì)HNPGL 有用，但考慮到敏感性低，不建議使用。

123I和131I-MIBG SPECT/CT。123I-MIBG是一種胍乙啶類似物，具有像去甲腎上腺素一樣的結(jié)合特性，對(duì)駐留在神經(jīng)元細(xì)胞表面和參與兒茶酚胺儲(chǔ)存的細(xì)胞內(nèi)囊泡的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1具有高親和力。123I-MIBG具有較高的目標(biāo)背景比，有利于成像。

MIBG對(duì)原發(fā)性PPGLs具有較高的敏感性(85%-98%)和特異性(<90%)，對(duì)PCC的檢測(cè)高于EAPGLs。MIBG仍然低于基于SSTR的成像，尤其是對(duì)于EAPGL(敏感性39% vs 98%)和HNPGL (敏感性22%vs100%)(59)。123I-MIBG應(yīng)主要用于確定131I-MIBG系統(tǒng)治療的候選藥物.

18 F-FDG PET / CT。18F-FDG被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)并被困在細(xì)胞內(nèi)，提供糖酵解活性的高對(duì)比度、整合的PET信號(hào)。與MIBG相比，18F-FDG PET/CT在幫助檢測(cè)非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性HNPGL方面具有較高的敏感性(83% vs 50%)。相對(duì)于原發(fā)腫瘤，轉(zhuǎn)移性病變經(jīng)常表現(xiàn)出更大的FDG吸附性，使得18F-FDG PET/CT成為評(píng)估轉(zhuǎn)移性負(fù)擔(dān)的一個(gè)很好的選擇。如果沒(méi)有68Ga DOTATATE，推薦18F-FDG PET/CT作為HNPGL和轉(zhuǎn)移的替代功能顯像

18F-DOPA PET / CT。脫羧酸類似物，如F-DOPA，被PPGLs上常見(jiàn)的中性氨基酸系統(tǒng)l-氨基轉(zhuǎn)運(yùn)體所吸收。許多研究顯示，使用18F-DOPA檢測(cè)PGL的敏感性低于90%。在68Ga DOTATATE之前，F(xiàn)-DOPA被認(rèn)為是一種極好的PGLs功能成像放射性示蹤劑。隨后的研究證實(shí)了68Ga-DOTATATE優(yōu)于F-DOPA，尤其是在轉(zhuǎn)移方面。F-DOPA主要在歐洲使用，在美國(guó)使用有限。

18F-Fluorodopamine PET / CT。在18F -氟多巴胺中，F -多巴胺通過(guò)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體被神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞吸收，對(duì)交感神經(jīng)PGL具有較高的診斷準(zhǔn)確性，但對(duì)副交感神經(jīng)PGL則沒(méi)有診斷準(zhǔn)確性。在一項(xiàng)包含20名已知HNPGL患者的前瞻性研究中，68Ga DOTATATE顯示頭頸部病灶的最高檢出率為100%(38 / 38)，頭頸部外轉(zhuǎn)移病灶的最高檢出率為100%(30 / 30)。在接受18F -氟多巴胺PET/CT檢查的患者中(18 / 20)，頭頸部病變的檢出率為29%(10 / 34)，頭頸部外病變的檢出率為30%(8 / 27)。

對(duì)功能成像的建議

CT和MRI通常作為出現(xiàn)頸部腫塊或疑似HNPGL的患者的一線影像學(xué)檢查，68Ga-DOTATATE PET，如果可用，應(yīng)作為特別是有潛在的SDHx突變，已知或潛在的轉(zhuǎn)移和/或多局疾病的已知HNPGL患者的一線影像學(xué)檢查。68Ga-DOTATATE PET也可用于確定靶向肽受體治療的候選藥物。當(dāng)68Ga-DOTATATE PET不是一種選擇時(shí)，潛在的替代方案包括用于原發(fā)性HNPGLs的111In - Pentetrotide和用于評(píng)估轉(zhuǎn)移的18F-FDG PET/CT，特別是用于SSTR低表達(dá)的HNPGLs。123I-MIBG應(yīng)該主要用于確定131I-MIBG治療的候選者。

治療

HNPGLs具有可變的生長(zhǎng)特征，但通常是生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，在一項(xiàng)研究中，約40%的HNPGLs在平均4年的隨訪時(shí)間內(nèi)生長(zhǎng)低于20%。對(duì)于較小(<2-3cm)的無(wú)癥狀和無(wú)功能HNPGL患者，初步觀察是一個(gè)合理的選擇。

HNPGL歷來(lái)采用手術(shù)切除治療，一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于較大(> 2-3cm)、迅速增大、功能性和/或有癥狀的腫瘤，尤其是頸動(dòng)脈體和迷走神經(jīng)PGL，仍推薦手術(shù)切除作為最終治療方法。對(duì)于分泌兒茶酚胺的PGL患者，手術(shù)前活檢是禁忌的。非轉(zhuǎn)移性頸動(dòng)脈體和迷走PGL全切除后的治愈率超過(guò)90%。通過(guò)鼓室成形術(shù)的手術(shù)切除也是有癥狀的鼓室PGL的首選治療方法，因?yàn)檫@些通常在早期表現(xiàn)。頸靜脈和頸鼓室型PGL的最佳治療方法爭(zhēng)議較大，這取決于患者的整體健康狀況、癥狀、偏好以及腫瘤的大小和范圍，一些顱底PGL患者考慮到手術(shù)的復(fù)雜性和可能發(fā)生顱神經(jīng)并發(fā)癥而選擇放療。

術(shù)前藥物阻斷，如α-腎上腺素能受體阻滯劑，適用于所有分泌型腫瘤患者，盡管大多數(shù)HNPGL是無(wú)功能的。對(duì)于多灶性PPGL患者，在切除非分泌性HNPGL之前，應(yīng)先治療并切除PPGL。頸動(dòng)脈體和迷走神經(jīng)PGL通常采用經(jīng)頸椎入路切除。顱神經(jīng)損傷仍然是手術(shù)的最大并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，其次是出血和中風(fēng)。

部分患者在切除HNPGL前可行圍術(shù)期栓塞以減少術(shù)中出血。雖然術(shù)前栓塞沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但一項(xiàng)薈萃分析得出的結(jié)論是，栓塞總體上減少了出血量和手術(shù)時(shí)間。雖然栓塞有卒中、血管夾層和顱神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)中頸動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)隨著腫瘤與動(dòng)脈接觸的增加而增加，尤其是Shamblin III組頸動(dòng)脈體PGL。術(shù)前栓塞的總體好處應(yīng)該大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于非手術(shù)的候選者，手術(shù)挑戰(zhàn)性解剖位置的腫瘤可能預(yù)示著顱神經(jīng)或血管損傷或犧牲的高風(fēng)險(xiǎn)，次全切除后的腫瘤控制，局部復(fù)發(fā)，以及已有對(duì)側(cè)迷走神經(jīng)麻痹的患者，放療是一種合理的選擇。放射治療可以使用常規(guī)分割體部外放射(每天劑量約為2Gy,45-50Gy)或單次分割(12-15Gy)或大分割(數(shù)天內(nèi)12-15Gy)立體定向放射外科進(jìn)行治療。經(jīng)放射治療的HNPGL體積可能略有減小，但總體體積不會(huì)明顯減小。因此，放療不建議作為可能通過(guò)手術(shù)治療的大型、功能性和/或有癥狀的腫瘤的治療方法，因?yàn)榉暖煵荒芫徑獍Y狀或神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)受壓。頸動(dòng)脈體、迷走神經(jīng)和頸靜脈鼓室型PGL的腫瘤控制率一般在90%左右或更高。

在HNPGL的治療中，放射治療的急性和長(zhǎng)期后遺癥已有報(bào)道，包括皮膚紅斑、粘膜炎和口干，以及聽(tīng)力損失和顱神經(jīng)障礙，這些在放射治療后發(fā)生的幾率低于手術(shù)后。顱底骨髓炎、骨壞死和腦壞死仍然可能發(fā)生，但隨著適形放射治療的出現(xiàn)，這種情況已經(jīng)不常見(jiàn)了。對(duì)于局部晚期顱底PGL，如頸靜脈和頸靜脈鼓室PGL的最佳治療仍存在爭(zhēng)議。手術(shù)切除在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，具有相當(dāng)大的神經(jīng)血管損傷風(fēng)險(xiǎn)。

雖然放射治療可能不能緩解與神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)大小和壓迫相關(guān)的癥狀，但它與顱神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)，相對(duì)于晚期無(wú)功能顱底PGL的風(fēng)險(xiǎn)可能提供更大的獲益。

轉(zhuǎn)移患者已接受環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和達(dá)卡巴嗪的化療（Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine ），但尚未進(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)療效，而且總體緩解率較低。據(jù)報(bào)道，腫瘤完全或部分緩解在4%到37%之間。對(duì)于不能切除、進(jìn)展迅速并有廣泛轉(zhuǎn)移(尤其是骨轉(zhuǎn)移)的PGL患者，可以考慮化療或靶向藥物治療。遺傳數(shù)據(jù)可能會(huì)影響未來(lái)的治療，因?yàn)榕c散發(fā)疾病相比，具有種系SDHB突變的PPGL對(duì)環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和達(dá)卡巴嗪的反應(yīng)可能較好。與SDHB相關(guān)的PPGL與DNA高甲基化相關(guān)，并可能對(duì)替莫唑胺有良好的反應(yīng)，該藥物已用于MGMT高甲基化的膠質(zhì)瘤患者。

對(duì)放療治療轉(zhuǎn)移一直存在爭(zhēng)議，放療可以用于局部腫瘤控制、癥狀緩解和疼痛的骨轉(zhuǎn)移，盡管最近的研究表明87%的轉(zhuǎn)移患者可以控制腫瘤。治療藥物也可用于治療轉(zhuǎn)移性pPGL，下文將進(jìn)一步討論。

診斷治療學(xué)

診斷治療學(xué)是指治療性核醫(yī)學(xué)（Theranostics refers to therapeutic nuclear medicine），利用肽受體介導(dǎo)的放射性核素靶向特定的病理組織，提供治療性的輻射劑量。治療效果是由多種因素決定的，包括穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)、放射性核素的組織分布和親和力以及靶細(xì)胞的放射敏感性。診斷放射性核素可以預(yù)先確定治療劑的潛在治療效果。例如，使用去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)123I-MIBG的腫瘤趨近性可能有助于預(yù)測(cè)131I-MIBG的攝取。最近一項(xiàng)131I-MIBG的前瞻性試驗(yàn)顯示，晚期PPGL在12個(gè)月內(nèi)有92%的部分緩解或穩(wěn)定的疾病，這導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)了MIBG掃描陽(yáng)性、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性PPGL的唯一放射性核素療法。目前的研究正在評(píng)估68Ga-DOTATATE陽(yáng)性的PPGL用镥177（lutetium 177 ，177Lu) DOTA-octreotate治療的結(jié)果。在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和SSTR陽(yáng)性成像的患者中，177Lu-DOTA-octreotate顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期，導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)。在一組病例中，177Lu-DOTATATE在進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性PPGLs患者中顯示85%的部分緩解或疾病穩(wěn)定。一項(xiàng)對(duì)PPGL患者進(jìn)行SSTR配體放療的薈萃分析顯示，治療有效率為25%，疾病控制率為84%。這些療效數(shù)據(jù)支持177Lu-DOTATATE作為SSTR成像陽(yáng)性PPGL且局部不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病患者的一種新的治療選擇。前瞻性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

治療后的監(jiān)測(cè)

雖然接受非轉(zhuǎn)移性HNPGL全切除的患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，但建議所有患者在最終治療后繼續(xù)進(jìn)行臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)監(jiān)測(cè)。局部復(fù)發(fā)、異時(shí)（ metachronous）病變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可隨時(shí)發(fā)生，包括初次治療后多年。橫斷面影像學(xué)檢查應(yīng)在全切除后的4 - 6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，對(duì)于次全切除的患者可能較早。對(duì)于散發(fā)疾病(沒(méi)有已知種系細(xì)胞易感性)的患者，無(wú)局部復(fù)發(fā)或疾病穩(wěn)定的患者可以每年例行監(jiān)測(cè)3年。此后監(jiān)測(cè)的間隔可以延長(zhǎng)，例如6年改為每隔一年，其余時(shí)間改為每3年，盡管沒(méi)有關(guān)于這方面的正式準(zhǔn)則。多病灶和轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如已知與PPGLs相關(guān)的基因改變的患者，應(yīng)進(jìn)行更密切的間隔隨訪，如年度篩查。根據(jù)易感基因的改變，存在不同的篩查和監(jiān)測(cè)指南。局部復(fù)發(fā)和異時(shí)性病變應(yīng)及時(shí)治療。

結(jié)論

PPGLs是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于與自主系統(tǒng)相關(guān)的副神經(jīng)節(jié)，通常由基因驅(qū)動(dòng)。已知易感基因的種系致病變異已在40%的PPGL中被鑒定，其中一些與多灶性(SDHD)和轉(zhuǎn)移性(SDHB)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一項(xiàng)不斷發(fā)展的分子分類已經(jīng)揭示了至少三個(gè)可能具有預(yù)后指征的分子簇——假性缺氧、激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和Wnt改變。

頭頸部HNPGLs來(lái)源于副交感副神經(jīng)節(jié)，主要是無(wú)功能的，主要與假性缺氧有關(guān)，以前被排除在大多數(shù)分子譜研究之外，這是未來(lái)研究的一個(gè)領(lǐng)域。建議對(duì)所有PPGL患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以指導(dǎo)患者及其近親屬的篩查和監(jiān)測(cè)。先進(jìn)的MRI技術(shù)，如MR灌注和MR波譜，可以提高敏感性和特異性，但在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。68Ga-DOTATATE PET推薦作為已知HNPGL和轉(zhuǎn)移性疾病的患者的一線顯像，或在轉(zhuǎn)移和/或多灶性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。

對(duì)于頸部下段較大、進(jìn)展迅速和/或功能正常的PGL患者，仍建議手術(shù)切除作為最終治療方法，對(duì)部分患者進(jìn)行觀察和放療是合理的選擇。轉(zhuǎn)移性疾病的治療仍然集中在局部腫瘤控制、癥狀緩解和姑息治療。未來(lái)的研究可能會(huì)進(jìn)一步闡明HNPGLs的分子基礎(chǔ)，以及在治療不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病患者中的療效和治療作用。