嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL)是分別起源于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外交感神經(jīng)鏈的腫瘤，主要合成和分泌大量?jī)翰璺影?CA)，如去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)及多巴胺(DA)，引起患者血壓升高等一系列臨床癥候群，并造成心、腦、腎等嚴(yán)重并發(fā)癥。腫瘤位于腎上腺稱為PCC，位于腎上腺外則稱為PGL。PGL可起源于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神經(jīng)鏈，也可來(lái)源于沿頸部和顱底分布的舌咽、迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)節(jié)，后者常不產(chǎn)生CA。PCC占80%～85%，PGL占15%～20%，二者合稱為PPGL^[1,2]。

PPGL是一種少見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，國(guó)內(nèi)尚缺乏PPGL發(fā)病率或患病率的數(shù)據(jù)。國(guó)外報(bào)道在普通高血壓門(mén)診中PPGL的患病率為0.2%～0.6%，生前未診斷而在尸檢中的發(fā)現(xiàn)率為0.05%～0.1%。PPGL在兒童高血壓患者中患病率為1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%^[3]。

各年齡段均可發(fā)病，發(fā)病高峰為30～50歲，男女發(fā)病率基本相同。遺傳性PPGL占35%～40%，與散發(fā)性患者相比，遺傳性腫瘤患者起病較年輕并呈多發(fā)病灶。當(dāng)在非嗜鉻組織中存在轉(zhuǎn)移病灶時(shí)則定義為惡性PPGL，占10%～17%；超過(guò)40%的惡性PPGL的發(fā)病與SDHB的基因突變有關(guān)^[3]。

推薦對(duì)以下人群進(jìn)行PPGL的篩查。

1. 有PPGL的癥狀和體征，尤其有陣發(fā)性高血壓發(fā)作的患者。

2. 使用DA D2受體拮抗劑、擬交感神經(jīng)類(lèi)、阿片類(lèi)、NE或5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物可誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作的患者。

3. 腎上腺意外瘤伴有或不伴有高血壓的患者。

4. 有PPGL的家族史或PPGL相關(guān)的遺傳綜合征家族史的患者(表2)。

5. 有既往史的PPGL患者。

激素及代謝產(chǎn)物的測(cè)定是PPGL定性診斷的主要方法，包括測(cè)定血和尿NE、E、DA及其中間代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素(MN)、甲氧基去甲腎上腺素(NMN)和終末代謝產(chǎn)物香草扁桃酸(VMA)濃度。MN及NMN(合稱MNs)是E和NE的中間代謝產(chǎn)物，它們僅在腎上腺髓質(zhì)和PPGL瘤體內(nèi)代謝生成并且以高濃度水平持續(xù)存在，故是PPGL的特異性標(biāo)記物。因腫瘤分泌釋放NE和E可為陣發(fā)性并且可被多種酶水解為其代謝產(chǎn)物，故當(dāng)NE和E的測(cè)定水平為正常時(shí)，而其MNs水平可升高，故檢測(cè)MNs能明顯提高PPGL的診斷敏感性及降低假陰性率^[1,2,3,8]。

推薦診斷PPGL的首選生化檢驗(yàn)為測(cè)定血游離MNs或尿MNs濃度(1|●●●●)，其次可檢測(cè)血或尿NE、E、DA濃度以幫助進(jìn)行診斷。

1. MNs水平測(cè)定：(1)血漿游離MNs：因體位及應(yīng)激狀態(tài)均可影響CA水平，故建議患者休息30 min后于仰臥位或坐位時(shí)抽血，其正常參考值范圍也應(yīng)為相同體位。(2)24 h尿MNs：患者應(yīng)留取24 h尿量并保持尿液酸化狀態(tài)再檢測(cè)MNs水平。(3)建議使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析(LC-MS/MS)或液相色譜電化學(xué)檢測(cè)方法(LC-ECD)測(cè)定MNs(2|●●○○)。

MNs診斷PPGL的受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.965～1、敏感性95%～100%、特異性69%～98%(表4)。文獻(xiàn)報(bào)道的正常參考值上限：血漿游離NMN濃度0.6～0.9 nmol/L、MN濃度0.3～0.6 nmol/L；24 h尿NMN水平3.0～3.8 μmol/L、24 h尿MN水平1.2～1.9 μmol/L^[3]。國(guó)內(nèi)資料顯示，血漿游離NMN濃度為0.8 nmol/L時(shí)，診斷PPGL的敏感性和特異性分別為95%、90%；血漿游離MN濃度在0.4 nmol/L時(shí)診斷的敏感性和特異性分別為51%、90%^[9]。

點(diǎn)評(píng)：(1)測(cè)定血漿游離或尿MNs水平用于診斷PPGL的敏感性高，但假陽(yáng)性率也高達(dá)19%～21%。如果以NMN或MN單項(xiàng)升高3倍以上或兩者均升高做判斷標(biāo)準(zhǔn)則假陽(yáng)性率可降低，但臨床應(yīng)進(jìn)一步檢查以進(jìn)行確診；對(duì)MNs輕度升高的患者應(yīng)排除影響因素后重復(fù)測(cè)定。(2)坐位NMN水平的參考值上限是仰臥位的2倍，故應(yīng)使用同一體位的參考值來(lái)判斷結(jié)果。(3)NMN水平隨年齡增加，故需按不同年齡調(diào)整參考值上限以減少假陽(yáng)性。(4)應(yīng)避免應(yīng)激、食用咖啡因類(lèi)食物對(duì)MNs測(cè)定結(jié)果的影響；嚴(yán)重疾病患者在重癥監(jiān)護(hù)時(shí)可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。(5)避免使用直接干擾檢測(cè)方法的藥物(表5)。選擇性α1-受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)及鈣拮抗劑對(duì)血和尿MNs檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯影響^[3]。

2. CA水平測(cè)定：(1)24 h尿CA排泄水平：應(yīng)留取24 h尿量，并保持尿液pH<3。(2)血ca濃度：患者空腹、臥位休息30 min后抽血，取血前30="">^[8]。

點(diǎn)評(píng)：(1)PPGL患者在持續(xù)性高血壓或陣發(fā)性高血壓發(fā)作時(shí)，其血漿或尿CA水平較正常參考值上限增高2倍以上才有診斷意義。血漿CA結(jié)果可受環(huán)境、活動(dòng)等因素影響，如應(yīng)激時(shí)和焦慮狀態(tài)患者的血漿CA水平亦升高。(2)停用對(duì)尿CA測(cè)定結(jié)果有干擾的藥物，如利尿劑、腎上腺受體阻滯劑、擴(kuò)血管藥、鈣通道阻滯劑等；外源性擬交感藥物及甲基多巴、左旋多巴亦可導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果^[1,2,10]。

3. 尿VMA水平測(cè)定：檢測(cè)尿VMA水平對(duì)診斷PPGL的敏感性為46%～77%，特異性為86%～99%，但應(yīng)同時(shí)檢測(cè)血、尿CA水平^[8]。

4. 藥理激發(fā)或抑制試驗(yàn)的敏感性和特異性差，并有潛在風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦使用。

應(yīng)在首先確定PPGL的定性診斷后再進(jìn)行腫瘤的影像學(xué)檢查定位，常用方法如下。

1. 建議首選計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)作為腫瘤定位的影像學(xué)檢查(2|●●●○)，CT對(duì)胸、腹和盆腔組織有很好的空間分辨率，并可發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶，增強(qiáng)CT診斷PPGL的敏感性為88%～100%。

2. 推薦磁共振成像(MRI)用于以下情況(1|●●●○)：(1)探查顱底和頸部PGL，其敏感性90%～95%。(2)有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者。(3)CT檢查顯示體內(nèi)存留金屬異物偽影。(4)對(duì)CT造影劑過(guò)敏以及如兒童、孕婦、已知種系突變和最近已有過(guò)度輻射而需要減少放射性暴露的人群^[3]。

3. 根據(jù)患者的臨床、生化及基因結(jié)果可選擇進(jìn)行下述功能影像學(xué)檢查。

◆間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)顯像：¹²³I-MIBG顯像診斷PPGL的敏感性高于¹³¹I-MIBG顯像，其診斷PCC或PGL的敏感性分別為85%～88%、56%～75%，特異性分別為70%～100%、84%～100%。MIBG顯像對(duì)轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性PPGL，位于顱底和頸部、胸腔、膀胱PGL，與SDHx(尤其是SDHB)基因相關(guān)PPGL的檢出敏感性較低。惡性PPGL患者發(fā)生轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)時(shí)，如MIBG顯像陽(yáng)性，則可應(yīng)用¹³¹I-MIBG治療^[3]。

建議有轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者用¹²³I-MIBG顯像結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)¹³¹I-MIBG治療的可能性(2|●○○○)。

點(diǎn)評(píng)：擬交感神經(jīng)藥、阻斷CA轉(zhuǎn)運(yùn)藥物如可卡因和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑、α-及β-腎上腺素能受體阻滯劑等可減少¹²³I-MIBG濃聚，故需停藥2周后再行MIBG顯像。

◆生長(zhǎng)抑素受體顯像：對(duì)頭頸部PGL腫瘤定位的敏感性為89%～100%，明顯優(yōu)于MIBG(18%～50%)；對(duì)PGL定位的敏感性(80%～96%)高于PCC(50%～60%)，故推薦可用生長(zhǎng)抑素受體顯像來(lái)篩查惡性PGL的轉(zhuǎn)移病灶。

◆¹⁸氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(¹⁸F-FDG-PET/CT)：建議用于腎上腺外的交感性PGL、多發(fā)性、惡性和(或)SDHB相關(guān)的PPGL的首選定位診斷，其對(duì)轉(zhuǎn)移性PPGLs的診斷敏感性為88%^[3](2|●●●○)。

推薦對(duì)所有PPGL患者均應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，可根據(jù)患者的腫瘤定位和CA生化表型選擇不同類(lèi)型的基因檢測(cè)(表1，圖1)(1|●●●○)；建議對(duì)所有惡性PPGL患者檢測(cè)SDHB基因(2|●●●○)；對(duì)有PPGL陽(yáng)性家族史和遺傳綜合征表現(xiàn)的患者可以直接檢測(cè)相應(yīng)的致病基因突變；建議應(yīng)到有條件的正規(guī)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測(cè)^[3]。

確診PPGL后應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤，但手術(shù)前必須進(jìn)行充分的藥物準(zhǔn)備，以避免麻醉和術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)血壓大幅度波動(dòng)而危及患者生命。

1. 術(shù)前準(zhǔn)備。

◆ 藥物：建議除頭頸部PGL和分泌DA的PPGL外，其余患者均應(yīng)服用α-受體阻滯劑做術(shù)前準(zhǔn)備(2|●●○○)?？上扔眠x擇性α1-受體阻滯劑或非選擇性α-受體阻滯劑控制血壓，如血壓仍未能滿意控制，則可加用鈣通道阻滯劑。

用α-受體阻滯劑治療后，如患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，則再加用β-受體阻滯劑(表6)，但是絕對(duì)不能在未服用α-受體阻滯劑之前使用β-受體阻滯劑，因?yàn)镻PGL患者先服用β-受體阻滯劑可導(dǎo)致急性肺水腫和左心衰的發(fā)生^[1,2,3]。

α-甲基酪氨酸有抑制CA合成的作用，可與α-受體阻滯劑短期聯(lián)合使用以控制血壓，減少圍手術(shù)期間的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。此外，患者應(yīng)攝入高鈉飲食和增加液體入量，以增加血容量，防止腫瘤切除后發(fā)生嚴(yán)重低血壓^[11](1|●●○○)。

◆術(shù)前藥物準(zhǔn)備充分的標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者血壓控制正?；蚧菊＃瑹o(wú)明顯體位性低血壓；(2)血容量恢復(fù)：紅細(xì)胞壓積降低，體重增加，肢端皮膚溫暖，微循環(huán)改善；(3)高代謝癥群及糖代謝異常得到改善；(4)術(shù)前藥物準(zhǔn)備時(shí)間存在個(gè)體差異，一般至少為2～4周，對(duì)較難控制的高血壓并伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，應(yīng)根據(jù)患者病情相應(yīng)延長(zhǎng)術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間^[1]。

2. 手術(shù)。

◆ 推薦對(duì)大多數(shù)PCC患者行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)(1|●●○○)，如腫瘤直徑>6 cm或?yàn)榍忠u性PCC，則應(yīng)進(jìn)行開(kāi)放式手術(shù)以確保腫瘤被完整切除；為避免局部腫瘤復(fù)發(fā)，術(shù)中應(yīng)防止腫瘤破裂。

◆ 推薦對(duì)PGL患者行開(kāi)放式手術(shù)(1|●○○○)，但對(duì)于小腫瘤、非侵襲性PGL，建議可行腹腔鏡手術(shù)(2|●○○○)。

◆ 建議對(duì)雙側(cè)PCC患者手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量保留部分腎上腺，以免發(fā)生永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退(2|●○○○)。

◆ 術(shù)中血壓監(jiān)測(cè)及管理：手術(shù)中應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、心率、中心靜脈壓和心電圖，有心臟疾病的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈楔壓；術(shù)中如出現(xiàn)血壓明顯升高，可靜脈滴注或持續(xù)泵入酚妥拉明或硝普鈉；如心率顯著增快或發(fā)生快速型心律失常，則在先使用α-受體阻滯劑后，再靜脈用速效型半衰期較短的選擇性β1-受體阻滯劑艾司洛爾治療^[1]。

◆ 如切除腫瘤后患者血壓明顯下降或出現(xiàn)低血壓，則應(yīng)立即停用α-受體阻滯劑并快速補(bǔ)充血容量，維持正常的中心靜脈壓，必要時(shí)使用血管活性藥物^[1]。推薦術(shù)后24～48 h要密切監(jiān)測(cè)患者的血壓和心率(1|●●○○)。

3. 術(shù)后監(jiān)測(cè)及隨訪。

◆ 術(shù)后應(yīng)注意雙側(cè)腎上腺部分切除或孤立性腎上腺行單側(cè)腎上腺部分切除患者可能存在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。

◆ 術(shù)后2～4周應(yīng)復(fù)查CA或MNs水平以明確是否成功切除腫瘤。

◆ 需對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行終身隨訪，建議每年至少?gòu)?fù)查1次以評(píng)估腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；而對(duì)有基因突變的PPGL患者應(yīng)3～6個(gè)月隨訪1次。隨訪觀察內(nèi)容包括癥狀、體征、血/尿MNs或CA，必要時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查(2|●●○○)。

高CA血癥引起的心臟損害稱為CA心臟病。尸檢發(fā)現(xiàn)58%的PPGL患者存在CA心肌病，其病理改變除了因長(zhǎng)期嚴(yán)重高血壓造成的心室肥厚外，高CA血癥還可導(dǎo)致心肌損傷、心肌纖維化、心肌缺血和心律失常等^[1]。

CA心肌病目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，較多使用以下標(biāo)準(zhǔn)：

1. 有PPGL的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)證據(jù)。

2. 有心臟異常的臨床和(或)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：臨床表現(xiàn)有胸痛，心力衰竭癥狀和體征；心電圖提示持續(xù)3個(gè)或3個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)T波低平或倒置，S-T段偏移或心律失常；超聲心動(dòng)圖提示心肌肥厚，左室舒張功能減低，左室射血分?jǐn)?shù)降低，室壁運(yùn)動(dòng)異常等。

3. PPGL切除后上述病變明顯改善或消失。

4. Takotsubo心肌病，又稱為短暫性左心室心尖球樣綜合征，是極罕見(jiàn)的PPGL心肌病變，患者的臨床表現(xiàn)和心電圖的變化與急性心肌梗死相似；左心室造影顯示心尖部及心室中部室壁運(yùn)動(dòng)障礙和心底部過(guò)度收縮運(yùn)動(dòng)異常，而冠狀動(dòng)脈無(wú)異常^[16]。

由于部分CA心肌病因冠脈收縮和心肌缺血所致，故使用α-受體阻滯劑及甲基酪氨酸治療后不僅能控制患者血壓，并能有效逆轉(zhuǎn)心臟損害。在用α-受體阻滯劑治療后，如患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)速或快速型心律失常，可用β-受體阻滯劑減慢心率，但應(yīng)注意用藥后可能出現(xiàn)心臟失代償及心衰加重等。應(yīng)用ACEI和ARB類(lèi)藥物可防止心肌纖維化^[17]。

CA心肌病導(dǎo)致的心律失常、心力衰竭及心肌梗死是PPGL患者手術(shù)前的最常見(jiàn)死因。手術(shù)切除腫瘤后，大部分CA心肌病患者的心律失常及心肌缺血消失，心電圖及心功能恢復(fù)正常，心室肥厚也能逆轉(zhuǎn)，但心肌梗死病灶會(huì)長(zhǎng)期存在。

PPGL危象發(fā)生率約為10%，臨床表現(xiàn)可為嚴(yán)重高血壓或高、低血壓反復(fù)交替發(fā)作；出現(xiàn)心、腦、腎等多器官系統(tǒng)功能障礙，如心肌梗塞、心律失常、心肌病、心源性休克；肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；腦血管意外、腦病、癲癇；麻痹性腸梗阻、腸缺血；肝、腎功能衰竭等；嚴(yán)重者導(dǎo)致休克，最終致呼吸、循環(huán)衰竭死亡^[1,18]。

PPGL危象可因大量CA突然釋放而發(fā)生，也可因手術(shù)前或術(shù)中擠壓、觸碰腫瘤、使用某些藥物(如糖皮質(zhì)激素、β-受體阻滯劑、胃復(fù)安、麻醉藥)以及創(chuàng)傷、其他手術(shù)應(yīng)激等而誘發(fā)，故臨床中應(yīng)注意避免這些誘因^[18]。

PPGL高血壓危象發(fā)作時(shí)，應(yīng)從靜脈泵入α-受體阻滯劑，可從小劑量開(kāi)始并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率變化，根據(jù)患者對(duì)藥物的降壓反應(yīng)，逐漸增加和調(diào)整劑量；當(dāng)高血壓危象被控制，患者病情平穩(wěn)后，再改為口服α-受體阻滯劑治療做手術(shù)前準(zhǔn)備。如高、低血壓反復(fù)交替發(fā)作時(shí)，除靜脈泵入α-受體阻滯劑外，還需另建一條靜脈通道進(jìn)行容量補(bǔ)液、監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并糾正低容量休克。PPGL危象死亡率較高，需多學(xué)科合作，密切監(jiān)測(cè)并對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)治療^[1]。