PD-1 / PD-L1 通路在惡性淋巴瘤中的研究進(jìn)展

董玲 王先火 張會(huì)來(lái) 

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤科

【大量研究證實(shí)，多種類型的淋巴瘤細(xì)胞表面PD-L1 的表達(dá)增高，PD-L1 表達(dá)的高低也逐漸成為淋巴瘤患者的預(yù)后指標(biāo)之一?！?/strong>

        Chen 等發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化型和混合細(xì)胞型CHL、原發(fā)性縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤、T 細(xì)胞/富于B 細(xì)胞淋巴瘤,EBV 陽(yáng)性和陰性移植后淋巴組織增生性疾病(PTLD) 和EBV 相關(guān)的DLBCL、漿母淋巴瘤、結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤與HHV8 相關(guān)的原發(fā)性滲出性淋巴瘤等多種類型淋巴瘤中都發(fā)現(xiàn)了PD-L1 的高表達(dá)。克曉燕等研究也發(fā)現(xiàn)PD-L1 在侵襲性強(qiáng)的淋巴瘤，如彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤、外周T 細(xì)胞淋巴瘤,其PD-L1 表達(dá)率高于濾泡型淋巴瘤、結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤等惰性淋巴瘤，在正常淋巴結(jié)組織中未檢出PD-L1 的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤廣泛高表達(dá)PD-L1，能夠顯著增強(qiáng)淋巴瘤細(xì)胞的增殖克隆侵襲能力。Andorsky 等在研究了110例淋巴瘤患者和34 株NHL 腫瘤細(xì)胞系后, 認(rèn)為PD-L1 廣泛表達(dá)于血管免疫母T 細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)，而在B-NHL 中卻不常見,它局限于非生發(fā)中心起源的DLBCL 中。張明智等研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 的mRNA 在人NK?TL 細(xì)胞系(SNK-6、YTS)中的表達(dá)明顯高于正常NK 細(xì)胞。PD-L1 在NKTL 組織中的表達(dá)陽(yáng)性率為60%，明顯高于正常組織；NKTL 組織中PD-1 陽(yáng)性的腫瘤浸潤(rùn)T 淋巴細(xì)胞(TIL)數(shù)與PD-L1 的表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)；PD- L1 的表達(dá)水平與分期、LDH、Ki-67 水平均呈正相關(guān)。Kiyasu 等對(duì)273 例確診為DLB?CL 患者的石蠟包埋病理組織進(jìn)行了免疫組化和生存分析后發(fā)現(xiàn)，PD-L1 陽(yáng)性表達(dá)患者較PD-L1 陰性患者的預(yù)后差，OS存在明顯差異。Paydas 等在對(duì)87 例確診為HL 患者的石蠟包埋病理組織進(jìn)行了免疫組化和生存分析后發(fā)現(xiàn)，PD-1 和PDL1共表達(dá)的HL 患者預(yù)后更差。沒(méi)有表達(dá)PD-1 和PD-L1的患者與PD-1、PD-L1 共表達(dá)的患者的OS 分別為135 個(gè)月和24 個(gè)月；DFS 分別為107 個(gè)月和20 個(gè)月。Rossille 等研究更有力地證明了PD-L1 的表達(dá)與患者的預(yù)后相關(guān),初診時(shí)血漿中sPD-L1 水平高的患者與血漿中sPD-L1 水平正常的患者相比，3 年OS 分別為76% 和89%。且初診時(shí)血漿中sPDL1較高的患者在達(dá)到CR 后,血漿中sPD-L1 也會(huì)下降到正常水平。

        這些現(xiàn)象均提示：PD-L1高表達(dá)與惡性淋巴瘤的不良預(yù)后相關(guān)。PD-L1 和sPD-L1 的檢測(cè)能否作為惡性淋巴瘤的一種生物標(biāo)志物,來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后及監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展還有待進(jìn)一步的臨床證據(jù)予以支持。

【腫瘤免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的一個(gè)重要研究領(lǐng)域，PD-1 和PD-L1 單抗在復(fù)發(fā)/難治惡性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)中顯示出了較好的療效及良好的耐受性，治療前景非常值得期待。】

●Pidilizumab

        Pidilizumab(CT-011)是一種人源化的IgG-1κ抗PD-1 重組單克隆抗體。由Berger 等進(jìn)行的Ⅰ期試驗(yàn),入選了17 例晚期惡性血液疾病患者,包括急性髓系白血病(AML)、CLL、NHL、HL 和多骨髓瘤(MM)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT-011 既安全,又有良好的耐受性，并觀察到33%的臨床獲益率。隨后進(jìn)行的Ⅱ期國(guó)際臨床試驗(yàn)研究，針對(duì)的是在接受自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)后的DLBCL，原發(fā)性縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化型的惰性NHL 的患者?；颊咴贏SCT30 至90 天后開始接受3 個(gè)周期的Pidilizumab 治療。結(jié)果，16 個(gè)月的PFS 為72%，而16 個(gè)月的OS 為85%。沒(méi)有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦未觀察到顯著的自身免疫反應(yīng)和治療相關(guān)死亡率的發(fā)生。

●Pembrolizumab

        Pembrolizumab(又稱Keytruda)是一種新型人源化PD-1 單克隆抗體。Pembrolizumab 的一項(xiàng)Ⅰb 期臨床研究(KEYNOTE-013)結(jié)果顯示，納入的29 例復(fù)發(fā)/難治霍HL 患者中，20 例患者此前經(jīng)ASCT 治療失敗,其余9 例患者無(wú)法接受或拒絕ASCT。接受Pembrolizumab 單藥治療24 周后，總緩解率(ORR)達(dá)到66%(n =19/29)，其中完全緩解率(CR)為21%, PR 為45%。而且在29 例患者中，27 例對(duì)Pembrolizumab 治療都表現(xiàn)出來(lái)不同程度的療效反應(yīng)或是腫瘤的縮小。

●Nivolumab

        Nivolumab(又稱Opdivo)是另一種完全人源化的IgG4 抗PD-1 單克隆抗體。從目前一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究(NCT01592370,Opdi)的初步結(jié)果，我們可以看到Nivolumab 在治療復(fù)發(fā)/難治HL 患者中顯示出了驚人的療效。數(shù)據(jù)顯示，入選的23 例復(fù)發(fā)/難治HL 患者經(jīng)Nivolumab 治療平均隨訪40 周后，ORR 為87%，CR 為17%，剩下的3 例患者維持SD；24 周的PFS 為86%。2014 年ASH 會(huì)議中展示了一項(xiàng)公開的劑量遞增的單藥Nivolumab 治療多種類型復(fù)發(fā)/難治惡性淋巴瘤的I 期臨床研究結(jié)果，病理類型包括了DLBCL、FL、cHL 和MM。結(jié)果顯示：FL 和DLBCL 的ORR 分別為40%和36%。另外入組的5 例復(fù)發(fā)/耐藥外周T 細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)患者的ORR 為40%，不過(guò)這樣的少數(shù)患者很難對(duì)此病理類型的療效反應(yīng)得出明確的結(jié)論。盡管Nivolumab 在FL 及DLBCL 患者中并未取得像HL 患者那么好的療效，但是針對(duì)PD-1 的靶向治療仍然會(huì)大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤可選擇的一種重要治療方法。也需要進(jìn)一步的研究來(lái)解釋為什么不同組織學(xué)類型淋巴瘤患者療效反應(yīng)存在差異。

●聯(lián)合治療

        Wolchok 等進(jìn)行的NCT0102423153 臨床試驗(yàn)，入組的86 例患者中，有53 例患者同時(shí)接受Nivolumab 和Ipilimumab 的治療，另外的33 例患者則序貫接受Nivolumab 和Ipilimumab 的治療。同時(shí)聯(lián)合治療方案組的所有患者的客觀緩解率為40%(根據(jù)修改的WHO 標(biāo)準(zhǔn))，65%的患者可觀察到臨床緩解的證據(jù)。在發(fā)生不良事件可接受的最大劑量治療下，即Nivolumab 是1 mg/kg，Ipilimumab 為3 mg/kg，患者的客觀反應(yīng)率可達(dá)到53%、80%或更多的患者可觀察到腫瘤的縮小。在同時(shí)聯(lián)合治療方案組中，有53%的患者發(fā)生了3 級(jí)/4 級(jí)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，但性質(zhì)上均類似于以前單藥治療，且一般是可逆性的。在序貫聯(lián)合治療方案組，18% 的患者出現(xiàn)了3 級(jí)/4 級(jí)治療相關(guān)不良事件，客觀緩解率為20%。另外，Luptakova 等在骨髓瘤的前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中暴露于lenalidomide下，可引起調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的減少和T 細(xì)胞表達(dá)PD-L1 表達(dá)的下降，lenalidomide 與免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合使用的研究正在進(jìn)一步的研究中。

        另一項(xiàng)Ⅱ期研究探討了PD-1 抑制劑與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的利妥昔單抗敏感型的FL 的療效。Pidilizumab 每4 周是一個(gè)周期服用4 周期每周輸注利妥昔單抗一次，連續(xù)輸注4 次。最終可評(píng)估患者有29 例，19 例取得客觀緩解，15 例達(dá)到CR，4 達(dá)到PR，中位PFS 為18.8 個(gè)月。該組合的耐受性良好，沒(méi)有嚴(yán)重的自身免疫性或治療相關(guān)的AEs。

●其他

        PD-1/PD-L1 抑制劑針對(duì)PD-1或PD-L1的其他單克隆抗體，包括BMS-936559、BMS-936558、MPDL3280A、MEDI4736 等大多還在Ⅱ/Ⅲ臨床研究當(dāng)中,其療效還需要更多的臨床數(shù)據(jù)予以進(jìn)一步證實(shí)。雖然目前的研究表明,惡性淋巴瘤細(xì)胞表面PD-L1 的表達(dá)是必要的前提條件，但還需要進(jìn)一步的研究以確定哪些患者亞群最能從阻斷這個(gè)通路中獲益。我們也希望能得到更多關(guān)于PD-L1/PD-1通路阻斷的單克隆抗體在復(fù)發(fā)難治淋巴瘤研究中的臨床數(shù)據(jù),給那些復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者帶去更多的生存希望。

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