小細(xì)胞肺癌（SCLC）作為一種高侵襲性腫瘤，生長迅速，易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來，人們?cè)赟CLC的內(nèi)科治療領(lǐng)域進(jìn)行了不斷探索，諸如化療新藥、靶向治療、全基因組測(cè)序、免疫靶向治療、生物標(biāo)志物檢測(cè)等等，為未來研究的開展和臨床治療開拓了思路。

SCLC的化療

伊立替康被推薦用于廣泛期SCLC的一線治療，但因其可能發(fā)生的嚴(yán)重劑量限制性不良反應(yīng)如遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少而在臨床應(yīng)用中收到限制。研究表明其毒性與UGT1A的基因多態(tài)性有關(guān)，UGT1A表達(dá)降低可致SN-38蓄積，使腹瀉/中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的幾率增加，其中最常見的表型是UGT1A1*28和UGT1A1*6。研究認(rèn)為，UGT1A1*28的變異能預(yù)測(cè)伊立替康化療患者發(fā)生Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，因此美國FDA于2005年要求在伊立替康的藥品說明書上增加與藥物遺傳學(xué)相關(guān)的信息，UGT1A1*28純合子患者使用伊立替康時(shí)應(yīng)降低起始劑量。另外，不同種族基因型也有差異，亞洲人UGT1A1*28*28基因攜帶者不足5%，顯著少于白種人；而UGT1A1*6突變主要發(fā)生在亞洲人，在高加索人和非洲人發(fā)生率極低，所以在亞洲患者中綜合考慮UGT1A1*28和UGT1A1*6兩個(gè)位點(diǎn)對(duì)伊立替康化不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)十分重要。目前我國正在進(jìn)行一項(xiàng)IP對(duì)比EP一線治療ES-SCLC的臨床研究，治療前將檢測(cè)病人的UGT1A1*28和UGT1A1*6突變情況，期待研究結(jié)果能給我們帶來更多的提示。此外，UGT1A1其他基因表型與伊立替康不良反應(yīng)的發(fā)生率是否有相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

化療新藥研究一直是SCLC研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。今年ASCO年會(huì)上報(bào)道了2個(gè)SCLC的新藥研究，MATISSE研究是異環(huán)磷酰胺的活性代謝物帕利伐米（Pa）聯(lián)合/不聯(lián)合卡鉑聯(lián)合依托泊苷（CE）治療188例ES-SCLC患者的隨機(jī)Ⅲ期研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕利伐米未能改善ES-SCLC患者的生存，PaCE組和CE組的中位OS分別為10.0個(gè)月和10.4個(gè)月，P=0.096。另外一項(xiàng)研究是一種從海洋中提煉出的藥物--Lurbinectedin （PM01183）聯(lián)合多柔比星（DOX）二線治療SCLC的擴(kuò)展隊(duì)列研究，PM01183可與DNA小溝結(jié)合可誘發(fā)DNA斷裂和轉(zhuǎn)錄阻滯，與順鉑無交叉耐藥性。研究結(jié)果表明PM01183聯(lián)合DOX二線治療SCLC顯示出令人矚目的臨床活性，中位無化療間隔時(shí)間為（CTFI）為3.1個(gè)月，RR為67%，與一線治療比較不相上下。目前只有少數(shù)的新藥能在SCLC治療中獲得令人矚目的抗腫瘤活性，且大多處于早期研究階段，仍需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提供參考，未來應(yīng)給予更多的關(guān)注和研究。

除化療新藥研究外，人們也試圖采用不同的方法對(duì)治療方案加以改良，以期找到更有效、更安全的治療方案。JCOG0605研究采用節(jié)律化療的給藥方式，比較了順鉑+依托泊苷+伊立替康（PEI）與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)的SCLC的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然PEI組的毒性反應(yīng)較多，但PEI組的OS、PFS均顯著優(yōu)于拓?fù)涮婵到M。這種治療模式的成功使得我們對(duì)SCLC的治療策略需要進(jìn)行重新的思考和認(rèn)識(shí)，一味的消滅腫瘤并不一定優(yōu)于有效的控制腫瘤。對(duì)于復(fù)發(fā)耐藥的SCLC，選擇合適的新藥進(jìn)行節(jié)律化療也需要進(jìn)一步探索。此外，什么藥物適合節(jié)律化療、序貫治療或交替治療？不同治療模式是否也有適合的人群？不同治療模式的最佳劑量、最佳頻率、最佳周期等等問題均需要我們更深層次的探討。

SCLC的免疫靶向治療藥物研究

免疫靶向治療是近年來新興的領(lǐng)域，多項(xiàng)研究顯示以checkpiont為靶點(diǎn)的免疫治療在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域有巨大的潛力。

目前在SCLC領(lǐng)域開展臨床研究的免疫靶向藥物有：ipilimumab、Pembrolizumab和nivolumab。CA184-041研究提示抗CTLA-4抗體ipilimumab聯(lián)合化療治療ES-SCLC有較好的獲益，基于此，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)ipilimumab聯(lián)合/不聯(lián)合化療治療SCLC的臨床研究。今年ASCO年會(huì)上公布了兩項(xiàng)抗PD-1抗體藥物治療SCLC的研究結(jié)果，抗PD-1單抗Pembrolizumab（MK3475）治療PD-L1+的ES-SCLC的KEYNOTE-028研究前瞻性的檢測(cè)了所有患者腫瘤組織PD-L1的表達(dá)，選擇相對(duì)優(yōu)勢(shì)人群作為研究對(duì)象。結(jié)果表明，患者耐受性良好，在20例入組患者中有9例出現(xiàn)藥物相關(guān)AE ，僅1例出現(xiàn)≥3級(jí)DRAE，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡或中斷治療。同時(shí)也顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，ORR為35%，DCR為40%。觀察到了免疫靶向藥物較為強(qiáng)勁的持久緩解期，在所有獲得緩解的病人中，治療16周時(shí)仍持續(xù)緩解。隨著免疫靶向治療研究的深入，人們也嘗試將不同的checkpoint抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以期獲得更好的療效。CA209-032研究是一項(xiàng)nivolumab±ipilimumab治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究，研究結(jié)果提示， NIVO單藥或聯(lián)合IPI治療可耐受，NIVO組治療相關(guān)不良事件（DrAE）的發(fā)生率為53%，NIVO+IPI 為77%，兩組3/4級(jí)DrAE的發(fā)生率分別為15%和34%；且有顯著的持久性緩解，NIVO組ORR為18%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）未達(dá)到； NIVO+IPI組ORR為17%，中位DOR為6.9個(gè)月。這種聯(lián)合應(yīng)用模式的雖然開闊了SCLC免疫靶向治療的視野，但聯(lián)合治療所帶來的不良反應(yīng)也需要特別注意，在臨床應(yīng)用中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，也希望隨后研究能提供更多的數(shù)據(jù)以供參考。

SCLC免疫靶向治療的生物標(biāo)志物研究

雖然免疫靶向治療在SCLC治療中獲得了令人興奮的結(jié)果，仍還有許多問題值得探索：目前缺乏預(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物來篩選優(yōu)勢(shì)人群，PD-L1被認(rèn)為是最有潛力的生物標(biāo)志物，日本學(xué)者通過免疫組化檢測(cè)102例SCLC腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)，回顧性研究了PD-L1的表達(dá)情況與臨床特征之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1在SCLC高表達(dá)（超過70%，而且與LD-SCLC相關(guān)）；PD-L1表達(dá)是一種預(yù)后較好的因素。

免疫靶向藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生潛在的、獲益的免疫應(yīng)答是動(dòng)態(tài)過程，對(duì)外周血中checkpoint分子表達(dá)情況實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)于臨床治療或許有重要的指導(dǎo)意義。今年的ASCO年會(huì)上我們對(duì)SCLC外周血中CTLA4， PD-1 and PD-L1的分布和臨床意義進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)SCLC外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中CTLA4呈高表達(dá)，CD8+PD-1+呈低表達(dá)，預(yù)示各自參與了免疫調(diào)節(jié)的獨(dú)立機(jī)制?；熐昂驝D4+ CD25+CTLA4+細(xì)胞比例的改變提示其在預(yù)測(cè)療效中的潛在價(jià)值。雖然該研究還需擴(kuò)大病例、驗(yàn)證檢測(cè)方法的可重復(fù)性，明確其臨床價(jià)值和可行性，但也為以后的臨床研究提供了參考。

免疫靶向治療在SCLC的治療中具有廣闊的前景，但checkpoint抑制劑能否用于一線治療？一線治療時(shí)給藥時(shí)機(jī)如何選擇？能否與化療藥物或靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用？聯(lián)合用藥后毒性能否耐受？不同復(fù)發(fā)類型的病人接受免疫靶向治療是否有差異等問題仍不明朗。所以，未來探索免疫靶向治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物從而篩選獲益人群、開展更多聯(lián)合治療模式的臨床研究對(duì)于SCLC的免疫靶向治療具有重要意義。

SCLC的靶向治療

SCLC具有復(fù)雜的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制，且大部分SCLC患者暴露于吸煙，導(dǎo)致高頻繁出現(xiàn)基因突變。目前SCLC靶向治療未能取得突破的原因之一是未實(shí)現(xiàn)真正的根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因而選擇獲益人群，所以迫切需要確定有潛力的靶基因而選擇目標(biāo)人群。SCLC的全基因組測(cè)序研究為確定潛在的治療靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)高通量測(cè)序技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化或許能為SCLC靶基因的確定和靶向藥物的研發(fā)提供有力保障。下一代測(cè)序（NGS）是近年來應(yīng)用最廣泛的基因檢測(cè)技術(shù)，今年ASCO年會(huì)上美國學(xué)者采用NGS前瞻性對(duì)SCLC病人的活檢樣本進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)不同治療療效的患者突變類型不同，并認(rèn)為采用NGS分析技術(shù)全面分子評(píng)價(jià)SCLC臨床標(biāo)本是可行的。與其他檢測(cè)技術(shù)比較，NGS有較高的檢測(cè)靈敏度，還可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)其它靶點(diǎn)，這樣既節(jié)約了組織樣本，也節(jié)省了患者等待檢測(cè)結(jié)果的時(shí)間，對(duì)于樣本有限的SCLC可行性較大，適合在臨床推廣。

結(jié)語

對(duì)于SCLC研究我們?nèi)孕柽M(jìn)行更深層次的探索，給予更多的關(guān)注，開展高質(zhì)量臨床研究，優(yōu)化和探索治療新藥、新模式，尋找更加適合SCLC的治療靶點(diǎn)，才有希望開辟SCLC治療的新時(shí)代。