美國心臟協(xié)會動脈硬化、血栓和血管生物學委員會官方期刊《動脈硬化、血栓形成和血管生物學》（ATVB）6月刊以封面文章的形式，發(fā)表了山東大學齊魯醫(yī)院急診科胸痛中心陳玉國、徐峰教授團隊的研究論文。雜志封面為充滿生機的巨噬細胞正在吞噬凋亡細胞，形象地代表了人體內廣泛存在的胞葬作用。這項研究中，我國學者揭示了ALDH2促進巨噬細胞胞葬，進而抑制動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的非酶作用機制。在我國，攜帶ALDH2基因變異者占總人口數(shù)的30%~50%。雜志同期還配發(fā)了專題評述文章，對該研究給予高度評價。

在巨噬細胞中，乙醛脫氫酶2（ALDH2）的rs671變異是我國人群中最為常見的功能性基因變異位點。該位點變異后，ALDH2酶活性顯著下降，帶來一系列影響。其中，最廣為人知的影響是對乙醛的代謝能力明顯下降，導致攜帶者飲酒后容易“上臉”，因此也被通俗地稱為“紅臉基因”。

“紅臉基因”

影響急性冠脈綜合征風險

早期，大家對“紅臉基因”的研究，主要圍繞該基因影響飲酒和人體對酒精的耐受性，聚焦于各類與飲酒相關的疾病，例如酗酒、酒精性肝炎、肝硬化和肝癌等。后來，隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)該基因變異對食管癌、阿爾茨海默病、糖尿病、酒精性心肌病、先天性心臟病、膿毒癥等多個系統(tǒng)疾病均有影響。因而，圍繞這一基因變異的研究一直在不斷“升溫”。

我們團隊近二十年一直致力于這一基因變異與急危重心血管病相關性的研究。急性冠脈綜合征（ACS）是急診醫(yī)學領域的常見高危疾病，嚴重威脅著人類生命健康，是我國的重點防治病種，其病理學基礎是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。為了探索ACS等急危重癥精準防治方法，我們先后開展了多項臨床、基礎和轉化研究。

在系列研究中，團隊探討了該基因變異對ACS、肺動脈高壓、主動脈夾層和心搏驟停等的影響，多項成果先后在ATVB和《動脈粥樣硬化雜志》《歐洲心臟雜志》等發(fā)表。我們發(fā)現(xiàn)，該基因變異在不同心血管疾病中具有“雙刃劍”作用，可導致ACS發(fā)病風險和預后不良顯著增加。隨后，團隊對其內在機制進行了深入探討，或許可為該類疾病早期預防提供新思路。

在最近發(fā)表的這項研究中，我們首先通過骨髓移植等方法構建髓系細胞ALDH2特異性敲除小鼠。隨后，利用高通量mRNA測序與生物信息學分析等研究手段，我們進行了大量體內體外實驗。研究發(fā)現(xiàn)ALDH2野生型基因表達的蛋白質可通過直接與Rac2蛋白結合，增強它的穩(wěn)定性，進而增強巨噬細胞胞葬作用，抑制動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。然而，rs671變異基因所表達的蛋白則喪失了這一保護功能，促進了急性冠脈綜合征的發(fā)生。這個發(fā)現(xiàn)提示我們，“紅臉基因”具有成為精準防治ACS新靶點的潛能，對于我國30%~50%攜帶該基因變異的人群意義重大。

胞葬作用受損

令動脈粥樣硬化斑塊易破裂

研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊處細胞外基質的減少以及炎癥浸潤的增加，可導致斑塊在最薄弱的地方破裂，進而引發(fā)心肌梗死或中風。即使在臨床中控制了患者的血脂水平和炎癥反應，上述臨床事件仍然會發(fā)生。因此，心血管領域研究者都在努力探尋減少動脈粥樣硬化斑塊破裂的新方法。

挽救斑塊中受損的胞葬作用（即凋亡細胞的清除），可以降低斑塊破裂風險，因此胞葬作用受到了研究者們的關注。吞噬脂質后的巨噬細胞通常會發(fā)生凋亡，但在晚期動脈粥樣硬化中，這些凋亡細胞不能被鄰近的吞噬細胞有效清除。胞葬作用包括對凋亡細胞的識別、結合、攝取和消化等過程。如果胞葬發(fā)揮作用，那么它不僅可以阻止細胞凋亡后的壞死以及隨后的促炎因子的激活，而且有助于消除現(xiàn)有的炎癥。

在動脈粥樣硬化中，已有多種分子途徑可以解釋胞葬作用缺陷。我們的研究進一步明確，ALDH2在促進斑塊巨噬細胞吞噬凋亡細胞中的關鍵作用。通過研究，我們闡明了ALDH2 rs671單核苷酸多態(tài)性（SNP）影響急性冠脈綜合征的分子機制。更進一步的轉錄組學、蛋白質組學以及免疫共沉淀實驗結果表明，Rac2是此過程中的中介分子。

因此，我們的研究提示，ALDH2可保護Rac2免受泛素介導的降解作用，從而改善胞葬作用。在雄性小鼠的實驗中，ALDH2 rs671變異阻止了凋亡細胞的有效攝取。這進一步豐富了ALDH2的非酶活性作用譜，完善了ALDH2在不同急危重心血管疾病中的“雙刃劍”作用理論，為未來開發(fā)基于ALDH2的組織特異性治療藥物提供了更多科學依據(jù)。

ATVB雜志述評

歐洲血管生物學學會秘書長 Judith C. Sluimer

該研究解決了動脈粥樣硬化病理過程中壞死細胞清除機制的一個難題，考慮到ALDH2 rs671變異在東亞的高突變率，徐峰等人的發(fā)現(xiàn)可能具有廣泛意義。

生物學的魅力在于它的錯綜復雜性。ALDH2的其他作用也可能解釋生物體的表型差異。徐峰等人的研究表明，ALDH2基因敲除后小鼠斑塊處膠原含量有所減少，而對平滑肌細胞含量沒有明顯影響。膠原纖維含量減少，會導致臨床事件的發(fā)生，而其含量的減少可能是由于目前未探明的ALDH2對巨噬細胞基質降解或基質生成細胞的旁分泌作用的影響。

事實上，同一課題組的其他研究表明，ALDH2 SNP與降低主動脈瘤風險關系密切。在動物模型中，抑制ALDH2可以抑制平滑肌細胞向分泌型轉換，進而阻止主動脈瘤的發(fā)生。因此ALDH2功能缺失或許對動脈瘤和動脈粥樣硬化相關疾病產生完全相反的影響。

ALDH2因為在乙醇（酒精）代謝中對乙醛的解毒代謝這一功能而著名，同時在多種疾病中發(fā)揮作用。顯然，針對攜帶野生型ALDH2或其任何SNP的人類受試者而言，ALDH2作為藥物靶點的適用性會非常復雜。對ALDH2下游靶點的深入探索，有望讓這些復雜問題得到清晰闡述。

文：山東大學齊魯醫(yī)院急診科 張健

來源： 健康報