三苯基膦在有機(jī)合成中應(yīng)用非常廣泛，反應(yīng)后產(chǎn)生的三苯基氧膦后處理純化卻非常棘手，這一缺點(diǎn)限制了很多反應(yīng)的應(yīng)用，如以下反應(yīng)中都會(huì)產(chǎn)生三苯基氧膦副產(chǎn)物，Mitsunobu反應(yīng)，Corey-Fuchs炔合成反應(yīng)，Appel反應(yīng)，Wittig反應(yīng)，Cadogan–Sundberg吲哚合成，Staudinger還原，aza-Wittig反應(yīng)，Criegee臭氧化反應(yīng)淬滅，三苯基膦/咪唑/碘體系碘代反應(yīng)，利用三苯基膦溴化物制備脂肪溴代物，三苯基膦類(lèi)縮合劑制備酰胺。如果不解決三苯基氧膦的后處理純化問(wèn)題，就沒(méi)法進(jìn)行工藝放大，2017年，Daniel Weix等人曾報(bào)道過(guò)在極性溶劑中將三苯基氧膦和氯化鋅形成TPPO?Zn絡(luò)合物沉淀，過(guò)濾將其去除的方法?！綣. Org. Chem. 2017, 82, 9931–9936】【往期文章：三苯基氧膦后處理除去方法】，上述方法在利用乙醇，異丙醇，乙酸乙酯和乙酸異丙酯作為溶劑效果不錯(cuò)，但是一些能夠與三苯基氧膦和氯化鋅絡(luò)合的堿性氮原子官能團(tuán)去除效果不佳。

近期，禮來(lái)公司研究中心的Antonio Rodríguez Hergueta在最新《Org. Process Res. Dev.》上報(bào)道了利用CaBr2與三苯基氧膦共沉淀，可以方便的除去三苯基氧膦的新方法。此方法可以在醚類(lèi)和甲苯等溶劑中方便的將三苯基膦和溴化鈣形成共沉淀去除，省去了柱層析環(huán)節(jié)，可以極大的節(jié)省成本?！綩rg. Process Res. Dev. 2022；https:///10.1021/acs.oprd.2c00104】

三苯基氧膦/溴化鈣絡(luò)合物在下表多種溶劑中，如THF，2-甲基四氫呋喃，MTBE，甲苯，乙酸異丙酯，乙腈等，都可以高效沉淀，去除效果明顯。此絡(luò)合物與TPPO?Zn絡(luò)合物溶解性明顯不同，在乙醇和異丙醇中效果不佳。兩種方法可以作為互補(bǔ)，工藝開(kāi)發(fā)中可以綜合考慮。

General Procedure for Table 4: Solvent Effect on TPPO Precipitation with CaBr2 ：A mixture of TPPO (50 mg; 0.17 mmol) and TPP (50 mg; 0.17 mmol) was dissolved in 1.0 mL of the listed solvent or mixture. To this solution was added solid powdered anhydrous CaBr2 (75 mg; 0.37 mmol) and the reaction stirred for 18-72 h at 22°C. The reaction was allowed to stand for 1 h before taken an analytical sample from the supernatant to determine the percentage of %TPPO removed by HPLC analysis (corrected) using the TPP as an internal standard.

溴化鈣的當(dāng)量數(shù)高于2個(gè)當(dāng)量后對(duì)沉淀效果基本達(dá)到頂點(diǎn)。

三苯基氧膦的濃度越低去除效果越差，當(dāng)濃度降低到40mL/g時(shí)，在四氫呋喃中只能沉淀86%。

室溫下攪拌3小時(shí)以上就基本上達(dá)到較好的沉淀效果。

作者對(duì)官能團(tuán)耐受度進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)醚，醛，酰胺，芳胺，脂肪胺，醇，酚，苯甲酸等官能團(tuán)都不受影響，可以順利沉淀。而此前的TPPO?Zn絡(luò)合物沉淀法堿性氮原子類(lèi)基團(tuán)效果不佳，此方法克服了此缺點(diǎn)。

參考資料

Org. Process Res. Dev. 2022；https:///10.1021/acs.oprd.2c00104。

涉及生成三苯基氧膦副產(chǎn)物的反應(yīng)，點(diǎn)擊標(biāo)題查看詳細(xì)內(nèi)容：

Mitsunobu反應(yīng)

利用偶氮二羧酸酯（通常為偶氮二羧酸二乙酯，DEAD）和三取代膦化物（通常為三苯基膦），親核試劑和醇進(jìn)行SN2反應(yīng)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到構(gòu)型相反的取代產(chǎn)物的反應(yīng)。

Corey-Fuchs炔合成反應(yīng)

醛與四溴化碳和三苯基膦反應(yīng)，發(fā)生一碳同系化生成二溴烯烴，然后再用正丁基鋰處理而得到末端炔烴的反應(yīng)稱(chēng)為Corey-Fuchs炔合成反應(yīng)。

Appel反應(yīng)

三苯基膦，四鹵化碳 (CCl4, CBr4) 與醇在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)結(jié)構(gòu)的鹵代烷烴被稱(chēng)為appel反應(yīng)。此反應(yīng)的產(chǎn)率較高，反應(yīng)在中性條件下進(jìn)行，所以對(duì)那些對(duì)酸堿不穩(wěn)定的醇的合成非常有用。

Wittig反應(yīng)

上世紀(jì)50年代早期，G. Wittig和G. Geissler 報(bào)道了有關(guān)五價(jià)膦的研究，他們發(fā)現(xiàn)甲叉基三苯基膦 (Ph3P=CH2)和二苯甲酮反應(yīng)可以當(dāng)量的生成1,1-二苯基乙烯和三苯基氧膦(Ph3P=O)。Wittig意識(shí)到此現(xiàn)象的重要性，系統(tǒng)的研究了正膦（ phosphoranes，膦葉立德）和醛酮反應(yīng)生成烯烴的反應(yīng)。因此膦葉立德和羰基化合物作用制備烯烴反應(yīng)被稱(chēng)為Wittig反應(yīng)。

Cadogan–Sundberg吲哚合成

Cadogan反應(yīng)是指鄰硝基苯乙烯1或鄰硝基芪類(lèi)化合物和亞磷酸三酯或三烷基膦反應(yīng)生成氮賓2，接著環(huán)化生成吲哚3的反應(yīng)。Sundberg 吲哚合成反應(yīng)則是鄰疊氮基苯乙烯4通過(guò)氮賓中間體2合成吲哚3的反應(yīng)。

Staudinger還原

疊氮化合物和三級(jí)膦 (如, Ph3P)反應(yīng)得到偶磷氮基化合物（如膦亞胺）中間體，水解得到相應(yīng)的胺的反應(yīng)。亞胺基膦可以用作多種化學(xué)反應(yīng)的中間體，也可與羰基反應(yīng)生成亞胺(aza-Wittig反應(yīng))。

aza-Wittig反應(yīng)

1919年，H. Staudinger和J. Meyer制備得到了 PhN=PPh3，第一次制備得到了氮雜Wittig試劑，一種氮雜葉立德。氮雜葉立德（亞胺膦）和各種羰基化合物反應(yīng)得到席夫堿的反應(yīng)被稱(chēng)為aza-Wittig反應(yīng)。

Criegee臭氧化反應(yīng)三苯基膦廣泛地應(yīng)用于過(guò)氧化氫或內(nèi)過(guò)氧化物的還原中，反應(yīng)與底物有

關(guān)，可生成醇、羰基化合物或環(huán)氧化物。這類(lèi)反應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)力是三苯基膦與相對(duì)較弱的O-O 鍵(188~209 kJ/mol) 能形成較強(qiáng)的P=O鍵。例如，利用三苯基膦可以還原分解臭氧化物、選擇性制備酮和醛。

三苯基膦/咪唑/碘體系碘代反應(yīng)

三苯基膦、咪唑、碘體系進(jìn)行碘代反應(yīng)，三者一般1eq-1.5eq。溶劑用的有：二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃，乙腈和乙醚，反應(yīng)的時(shí)候最好避避光，反應(yīng)要求無(wú)水。通常情況下反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高，另外有些底物是需要加熱才能反應(yīng)。

利用三苯基膦溴化物制備脂肪溴代物

三苯基膦類(lèi)縮合劑制備酰胺

金屬催化反應(yīng)中有很多利用三苯基膦作為配體的反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)中副產(chǎn)物三苯基氧膦量較少，利用此方法沒(méi)有必要。對(duì)于一些三苯基氧膦剛好和產(chǎn)物極性類(lèi)似的情況，利用柱層析不能純化時(shí)，可以考慮此方法。