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磷酸二酯酶10A (PDE10A)是一種超家族的酶，主要表達于紋狀體的多巴胺接受介質(zhì)多刺神經(jīng)元，PDE10A抑制劑有望成為神經(jīng)疾病的治療藥物。由武田藥業(yè)有限公司開發(fā)的化合物1 (TAK-063)對PDE10A具有選擇性抑制作用，但是，其藥物發(fā)現(xiàn)合成方法，收率很低，難以進行公斤級生產(chǎn)。必須開發(fā)新的制備工藝，以提供臨床和毒理研究Ikemoto等人開發(fā)了一個實用的制備該化合物的方法該成果以Artical形式發(fā)表在OPRD上武田藥業(yè)的藥物發(fā)現(xiàn)與合成路線，如下圖所示：
苯胺2首先經(jīng)亞硝酸鈉處理，生成相應(yīng)的重氮鹽，隨后與酮酸酯3反應(yīng)，生成重氮酮酸酯4，兩步收率80%
化合物4在N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMFDMA）中，發(fā)生C1插入和環(huán)化，轉(zhuǎn)化為吡啶嗪5，收率中等，為59%隨后，羧酸酯5經(jīng)過Weireb酰胺、格氏反應(yīng)兩步，以18%收率轉(zhuǎn)化為酮6酮6隨后進行二甲胺基烯基化，再和苯肼發(fā)生環(huán)化，制備得到吡唑8最后，在氧化銅催化下，發(fā)生C-N偶聯(lián)，完成目標(biāo)化合物1的制備上述藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)路線難以應(yīng)用與大量的生產(chǎn)制備，主要因素在于產(chǎn)率限制步驟多，總收率低為此，作者開發(fā)了新的合成工藝。他們對目標(biāo)化合物合成分析如下：
路線A指的是上述的化學(xué)合成路線，從化合物A至目標(biāo)D，需要經(jīng)過5步反應(yīng)，并且總收率很低
以1-苯基吡唑E為起始物，通過選擇性5-位鋰化再烷基化，可以轉(zhuǎn)化位D如果通過化合物B，一步可以制備得到關(guān)鍵中間體C，然后再經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，合成化合物D
1-苯基吡唑9與環(huán)氧10發(fā)生開環(huán)，轉(zhuǎn)化得到醇11，收率90%
接下來，通過TFAA、DMSO和三乙胺處理，仲醇氧化為酮12，產(chǎn)率75%另一個片段化合物13經(jīng)過重氮鹽化后，與酮12進行縮合，轉(zhuǎn)化為14，最后再與DMFDMA發(fā)生環(huán)化，合成所需的目標(biāo)化合物1。遺憾的是，最后兩步收率低，整個路線，總收率僅為13%。作者以二酮19為關(guān)鍵化合物，開發(fā)了一條可行路線：
苯胺17經(jīng)銅催化偶聯(lián)，生成取代吡唑13，再進一步通過亞硝酸鈉處理，生成相應(yīng)的重氮鹽2-甲氧基乙酸甲酯18與丙酮在叔丁醇鈉處理下，制備二酮19，接下來與預(yù)制的重氮鹽進行縮合，得到中間體20重氮酮20與DMFDMA縮合環(huán)化，再經(jīng)過重結(jié)晶，獲得純的21。酮烯胺21與苯肼縮合環(huán)化，最后再重結(jié)晶，即可完成目標(biāo)化合物1的制備。
該路線使用更為便宜的起始物料，分離純化只需要重結(jié)晶，總收率提高到36%，比路線B提高了將近兩倍。如果，按相同的起始化合物13計算，該路線總收率為46%！相比路線B，有著非常大的改進。以1,3,5-三取代吡啶嗪-4(1H)-為核心部分的選擇性磷酸二酯酶10A (PDE10A)抑制劑1獲得了一種新的實用的合成方法。(1)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)容器的頂部空間填滿基于“增大化現(xiàn)實”技術(shù)的氣體和氣體的流量控制是重要的完成與吡唑取代的芳基碘;(2)重氮化合物區(qū)域選擇性二甲胺甲基化并同時環(huán)化3-乙酰-5-甲氧基取代吡啶嗪-4(1H)- 1的合成;(3)二甲氨基與苯肼反應(yīng)生成1,5-二取代吡唑的區(qū)域選擇性環(huán)。
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