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編者按 既往新輔助研究中的雙靶抗HER2療程多為4~6個周期，延長抗HER2療程是否能夠進一步提高pCR率？此外，選擇脂質(zhì)體類的蒽環(huán)藥物是否能夠達到增效、減毒的效果？在2022年ASCO大會上，李南林教授團隊開展的一項單臂Brecan研究，將雙靶抗HER2治療延長至8個周期，并采用聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇（PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4），該方案的pCR率高達80.2%，且心臟安全性良好，顯示了增效、減毒的巨大潛力。 研究簡介 背景：AC-THP方案是HER2陽性乳腺癌新輔助治療的常用方案之一。既往研究中，HER2陽性乳腺癌的不同新輔助治療方案的pCR率很少有超過70%。本研究假設(shè)延長新輔助雙靶治療（ACHP-THP）可增加pCR率。在這項單臂試驗中，為了減少心血管不良事件而使用聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇（PldCHP-Nab-PHP）。研究旨在確定延長雙靶抗HER2治療能否提高pCR率，并監(jiān)測聯(lián)合PLD和Nab-P方案的心臟毒性。 方法：該研究經(jīng)西醫(yī)學倫理委員會批準，納入對象為接受新輔助治療的HER2陽性乳腺癌（cT2-3/N0-1/M0）患者?；颊咝g(shù)前接受8個周期的PldCHP-Nab-PHP新輔助治療，具體為：先接受PLD（35mg/m2）＋環(huán)磷酰胺（600mg/m2）＋曲妥珠單抗（首劑8mg/kg，隨后6mg/kg）＋帕妥珠單抗（首劑840mg，隨后420 mg）靜脈注射，q3w，共4個周期；然后接受Nab-P（260mg/m2）＋曲妥珠單抗（6mg/kg）＋帕妥珠單抗（420 mg）靜脈注射，q3w，共4個周期。研究的主要終點是pCR率，次要終點是新輔助治療期間的心臟安全性。 結(jié)果：從2020年1月至2021 10月，共招募了96名患者，中位年齡為49歲（21-71歲），其中HR陽性患者58名，淋巴結(jié)陽性患者42名?？傮w上，PldCHP-Nab-PHP新輔助治療的pCR率為80.2%（77/96）。HR+患者的pCR率高于HR-患者，但差異無統(tǒng)計學意義(82.8% vs 76.3%，P=0.439)。多元回歸分析顯示，在＞30歲的患者中，HER2 IHC 3+對pCR率有統(tǒng)計學意義的積極影響。常見的≥3級不良事件為中性粒細胞減少（30.2%）、乏力（8.3%）和周圍感覺神經(jīng)病變（7.3%）。在4名患者中檢測到左心室功能不全，在新輔助治療期間未發(fā)生高于2級的心臟毒性事件。沒有治療相關(guān)死亡。  ?? Brecan研究流程圖  ?? Brecan研究結(jié)果 結(jié)論：PldCHP-Nab-PHP方案是治療早期HER2陽性乳腺癌的一種可行、有效的新輔助療法，具有較高的pCR率和可接受的心臟毒性。這些結(jié)果支持了一項進一步的隨機對照試驗，即在HER2陽性乳腺癌的新輔助或輔助治療中，持續(xù)雙靶HER2治療聯(lián)合PLD。 研究者說 目前，國內(nèi)外指南中HER2陽性乳腺癌的常用新輔助治療方案包括TCbH（P）、TH（P）、AC-TH（P）等。NeoSphere、PEONY等眾多研究已證實HP雙靶抗HER2治療優(yōu)于單靶方案，但對于是否“去蒽環(huán)”仍有臨床爭議。TCbHP、THP“去蒽環(huán)”方案在心臟毒性具有優(yōu)勢，但整體的pCR率不足50%。對于淋巴結(jié)陽性等高?；颊撸簧賹＜艺J為應(yīng)該選擇AC-THP等含蒽環(huán)的雙靶方案，可獲得60%以上的pCR率（如下表）。 ?? HP雙靶新輔助治療研究匯總  然而，既往新輔助研究中的雙靶抗HER2療程多為4~6個周期，延長抗HER2療程是否能夠進一步提高pCR？此外，選擇脂質(zhì)體類的蒽環(huán)藥物是否能夠達到增效、減毒的效果？Brecan研究正是在此設(shè)想下開展的一項早期探索。 在雙靶抗HER2新輔助治療領(lǐng)域，NSABP-B41（EC×4→HL×4）、CHER-LOB（wP＋FEC×4→HL×4）等研究顯示含蒽環(huán)方案的HL雙靶（曲妥珠單抗＋拉帕替尼）治療的pCR率分別為62.0%和46.7%；BERENICE研究則顯示含蒽環(huán)方案的HP雙靶（ddAC×4→wP＋HP×4）的pCR率也將近62%，≥3級LVSD發(fā)生率為2%；這三項研究中雙靶治療均為4個周期。TRYPHAENA研究(FEC＋HP×3→THP×3)、TRAIN-2研究(FEC＋HP×3→TCb＋THP×6)的HP療程則分別延長至6個周期和9個周期，pCR率分別為61.5%和67.0%，但TRAIN-2研究中≥3級LVSD發(fā)生率為1%。 OPTI-HER研究(THP＋nPLD×6)將阿霉素替換為非聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（nPLD），結(jié)果顯示可獲得56.6%的pCR率，其中HR+和HR-的pCR率分別為47%和77%；僅發(fā)生1例3級LVSD而沒有4級LVSD。本團隊開展的這項Brecan研究(PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4)，將雙靶抗HER2治療延長至8個周期，并采用聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇，結(jié)果顯示pCR率達到了80.2%，且HR+和HR-的pCR率分別達到82%和76%，但HER2表達水平對pCR率有影響，與OPTI-HER研究相似（HER2固有亞型的pCR率可達83%）；安全性方面，沒有發(fā)生＞2級的LVSD，血液毒性和周圍神經(jīng)病變也可以耐受。  ?? 含蒽環(huán)的雙靶新輔助治療研究匯總 由此可見，延長HP雙靶方案可提高HER2陽性乳腺癌新輔助治療的pCR率，而且用PLD替代傳統(tǒng)阿霉素的心臟毒性良好。這項單臂初期研究顯示了PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4這一新輔助治療方案在增效、減毒方面的潛力，值得進一步開展擴大樣本的隨機對照試驗。 ▌參考文獻：（上下滑動查看更多） [1]Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32. [2]Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(3):e193692. [3]Robidoux A, Tang G, Rastogi P, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1183-1192. [4]Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A, et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized phase II CHER-LOB study. 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[9]Neoadjuvant pegylated liposomal doxorubicin (PLD) plus cyclophosphamide followed by Nab-paclitaxel (Nab-P) as primary chemotherapy continuously combined with dual HER2 blockage for HER2-positive breast cancer: A single-arm phase 2 trial(Brecan Trial).ASCO 2022;Abstract #379136.  李南林 西甲狀腺乳腺血管外科 副主任醫(yī)師、副教授、醫(yī)學博士、碩士研究生導師 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會委員 中國臨床腫瘤學會（CSCO）患者教育專家委員會委員 陜西省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委 陜西省抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會常委 陜西省抗癌協(xié)會腫瘤綜合治療專業(yè)委員會委員 陜西省健康科普專家 1997年畢業(yè)于，長期從事普通外科臨床工作，擅長乳腺癌和甲狀腺癌的診斷和規(guī)范化治療。目前承擔國家自然科學基金和省部級基金多項。2008年評為學?！熬氛n程教員”。2009年4月成為學校首批“青年英才支持計劃”資助對象。2014年榮立個人三等功一次。第一作者和通訊作者發(fā)表SCI論文23篇，國家專利13項。主（參）編專著12部。 （來源：《腫瘤瞭望》編輯部） |
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