PARP抑制劑(PARPI)的發(fā)展，如奧拉帕利和他唑巴利布，用于治療BRCA缺陷的乳腺癌，為癌癥亞型特異性化療開辟了一種新的治療策略，合成致死率。隨著我們對PARP及其抑制的了解的發(fā)展，PARPI治療的癌癥范圍已經(jīng)擴大到包括同源重組缺陷(HRD)腫瘤。

對潛在的合成致死(SL)靶點的濃厚興趣導(dǎo)致了許多藥物開發(fā)計劃，旨在識別抑制被發(fā)現(xiàn)為合成致死蛋白的分子，這些蛋白具有與已定義的腫瘤亞型相同的特定遺傳背景。理想的SL靶點將在廣泛的腫瘤中發(fā)生突變或沉默。

非典型核酸酶ENDOD1在先天免疫中與cGAS結(jié)合發(fā)揮作用。在這里，我們確定了以前未知的ENDOD1在DNA修復(fù)中的功能。過氧化氫處理后，ENDOD1在細(xì)胞核中豐富，ENDOD1-/-細(xì)胞顯示出更多的PARP染色質(zhì)結(jié)合。

圖片來源: https:///10.1038/s41467-022-30311-w

近日，四川大學(xué)的研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Synthetic lethality between TP53 and ENDOD1”的文章，該研究表明ENDOD1是SL藥物發(fā)現(xiàn)的潛在癌癥特異性靶點。

在本研究總，ENDOD1功能的喪失是具有同源重組缺陷的合成致命性的，受影響的細(xì)胞積累DNA雙鏈斷裂。值得注意的是，研究者還發(fā)現(xiàn)了ENDOD1和P53之間的另一種合成致命性。突變的腫瘤細(xì)胞中的ENDOD1缺失或ENDOD1DNA細(xì)胞中的P53缺失會導(dǎo)致單鏈-/-的快速積聚和細(xì)胞死亡。

由于TP53在約50%的腫瘤中發(fā)生突變，ENDOD1有可能成為合成致命治療的廣譜靶點。為了支持這一點，研究者證明了在異種移植模型中，系統(tǒng)地?fù)舻剐∈驟ndoD1是很好的耐受性，并且針對人ENDOD1的全動物siRNA抑制了TP53突變的腫瘤進展。

MEndod1系統(tǒng)敲除耐受性良好

圖片來源: https:///10.1038/s41467-022-30311-w

為了建立ENDOD1的治療潛力，研究者用突變的TP53的SKOV-3和C33A癌細(xì)胞和TP53野生型對照癌細(xì)胞MDB-MA-361建立了移植瘤模型。與siScr相比，體內(nèi)siENDOD1治療有效地抑制了SKOV-3和C33A腫瘤的進展。

綜上所述，本研究數(shù)據(jù)表明，利用TP53-ENDOD1 SL可能產(chǎn)生治療優(yōu)勢，同時將傳統(tǒng)化療中出現(xiàn)的不良副作用降至最低。

該研究工作開啟了一種可能性，即可以使用SL方法來利用廣泛的p53突變來誘導(dǎo)有毒DNA損傷，特別是在癌細(xì)胞中，而不是在周圍組織中。綜上所述，研究者將ENDOD1確定為SL藥物發(fā)現(xiàn)的潛在廣譜和癌癥特異性靶點。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Zizhi Tang et al. Synthetic lethality between TP53 and ENDOD1. Nat Commun. 2022 May 23;13(1):2861. doi: 10.1038/s41467-022-30311-w.