p53是迄今為止細(xì)胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一，人類50%以上的腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有它的缺失或突變。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)：p53在細(xì)胞代謝，尤其在葡萄糖代謝中也起著重要作用。

近年來(lái)就有研究者就發(fā)現(xiàn)機(jī)體中腫瘤抑制蛋白p53的新功能，當(dāng)機(jī)體由于壓力因素致使健康細(xì)胞DNA損傷時(shí)，這種蛋白就會(huì)首先出來(lái)保護(hù)DNA，例如當(dāng)機(jī)體暴露在有毒化學(xué)物質(zhì)或強(qiáng)烈的太陽(yáng)紫外線下時(shí)，如果損傷非常嚴(yán)重，p53就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡預(yù)編程序；然而p53的突變體不再履行生命機(jī)能的作用，即它變成了大量不同種類癌癥的推動(dòng)者。近日，來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)在小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)p53蛋白表達(dá)時(shí)，能夠促進(jìn)心臟內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)進(jìn)程并進(jìn)而幫助血管重建避免由心臟病引起的心血管損傷。

本文中小編整理了近年來(lái)關(guān)于腫瘤抑制蛋白p53的相關(guān)研究進(jìn)展。

【1】JBC：抗癌衛(wèi)士p53如何抑制癌細(xì)胞侵襲

腫瘤抑制基因p53“竭盡所能”殺死有缺陷的細(xì)胞或使它們變得不活躍，以防止正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。有時(shí)候，在p53存在的情況下，癌基因也會(huì)設(shè)法啟動(dòng)腫瘤發(fā)展，但即使是這樣，腫瘤抑制因子p53仍不放棄，轉(zhuǎn)而專注于努力限制腫瘤的轉(zhuǎn)移和入侵能力。

近日，在Journal of Cell Biology雜志上刊登的一項(xiàng)研究揭示了p53防止癌細(xì)胞侵襲行為的一種方式。新加坡國(guó)立大學(xué)Keiko Kawauchi帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組，研究已被RAS轉(zhuǎn)換成癌細(xì)胞的細(xì)胞，RAS是人類癌癥中最常見(jiàn)的癌基因。它們比較具有和不具有p53基因的Ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞，觀察到表達(dá)p53基因的Ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞侵襲和黏著斑(focal adhesions) 的形成被抑制。

研究人員發(fā)現(xiàn)p53通過(guò)啟動(dòng)一連串的事件，最終防止偽足的形成（偽足是細(xì)胞膜隆起、刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲），限制了癌細(xì)胞侵襲。p53激活線粒體蛋白酶Omi，Omi切割細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白微絲，肌動(dòng)蛋白活性的降低抑制p130Cas（一個(gè)粘著信號(hào)蛋白，促進(jìn)片狀偽足的形成）。p130Cas水平活躍低，細(xì)胞不形成偽足，因此細(xì)胞不能發(fā)生侵襲。

【2】Nature：抑癌基因p53和罕見(jiàn)發(fā)育障礙之間的分子關(guān)聯(lián)

CHARGE綜合癥影響著萬(wàn)分之一的嬰兒的健康，其常見(jiàn)的癥狀表現(xiàn)為：眼缺損、心臟缺陷和后鼻孔閉鎖等，起初，研究者在研究該疾病的發(fā)病機(jī)制時(shí)檢測(cè)了腫瘤抑制蛋白p53的特性，并沒(méi)有調(diào)查發(fā)育的障礙，但是當(dāng)小鼠模型產(chǎn)生了一系列的機(jī)體缺失時(shí)，研究者們就將p53和CHARGE綜合癥的發(fā)病聯(lián)系起來(lái)了。

近日，刊登在國(guó)際雜志Nature上的一篇研究文章中，來(lái)自索爾克研究所的研究者表示，p53或許和CHARGE綜合癥的發(fā)病直接相關(guān)；這項(xiàng)研究中研究者開發(fā)了一種p53突變的小鼠模型，目的是想調(diào)查p53在抑制腫瘤發(fā)生過(guò)程中的作用，研究者發(fā)現(xiàn)僅能表達(dá)該突變蛋白的小鼠可以存活，而對(duì)于異質(zhì)體的小鼠來(lái)講往往會(huì)引發(fā)CHARGE綜合癥，而且在母體子宮內(nèi)會(huì)死亡。

【3】Nature：p53表達(dá)有助于心臟病患者病后恢復(fù)

心臟病一直令所有患者都望而生畏，不僅僅是因?yàn)槠渫话l(fā)性，同時(shí)也是因?yàn)榛颊咭坏┬呐K病發(fā)作，如果搶救不及時(shí)，總會(huì)留下這樣或那樣的后遺癥。例如心臟病發(fā)作后會(huì)導(dǎo)致心臟和周圍的血管組織受損，不僅會(huì)進(jìn)一步增大心臟病復(fù)發(fā)幾率，還會(huì)對(duì)患者生存質(zhì)量造成影響。最近來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)在小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)p53蛋白表達(dá)時(shí)，能夠促進(jìn)心臟內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)進(jìn)程并進(jìn)而幫助血管重建避免由心臟病引起的心血管損傷。

這一研究結(jié)果已經(jīng)被發(fā)表在Nature上。在研究中，科學(xué)家誘導(dǎo)小鼠心臟病發(fā)作，隨后研究其心臟組織處的纖維母細(xì)胞的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟病后，在小鼠受損位置有三分之一的纖維母細(xì)胞表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞的特異性標(biāo)記分子。這表明在這一過(guò)程中纖維母細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞以幫助受損血管的修復(fù)。隨后，研究人員敲除了p53基因，并發(fā)現(xiàn)纖維母細(xì)胞的特化程度銳減了50%左右。而當(dāng)研究人員刺激p53基因的表達(dá)時(shí)，纖維母細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞的比例由正常情況下的30%增加到了60%。

【4】PNAS：蛋白R(shí)BM38和p53互作調(diào)控腫瘤發(fā)展

科學(xué)家早就知道p53蛋白會(huì)抑制腫瘤。然而，加州大學(xué)戴維斯分校研究人員最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)p53與另一種蛋白質(zhì)RBM38之間有復(fù)雜關(guān)系，揭示身體如何校準(zhǔn)p53蛋白水平。RBM38太多會(huì)降低p53水平，增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。RBM38太少允許p53表達(dá)增加，從而導(dǎo)致早衰。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在PNAS雜志上。

p53蛋白是必要的抑制腫瘤因子，加州大學(xué)戴維斯分校教授Xinbin Chen說(shuō)：當(dāng)RBM38抑制p53基因，生物體發(fā)展腫瘤。敲除RBM38會(huì)增加p53，我們認(rèn)為這可能是一件好事，但太多的p53會(huì)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，早衰甚至癌癥。

【5】Stem cell reports：p53亞型促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞潛能

近日，國(guó)際期刊stem cell reports發(fā)表了法國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)一種TP53剪接體能夠通過(guò)正向調(diào)控SOX2，OCT3/4以及NANOG等多能干性關(guān)鍵因子，增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞多能干性，增加了癌癥復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤干細(xì)胞是一類具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞，其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點(diǎn)與干細(xì)胞的基本特性十分相似。越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞對(duì)于癌癥化療耐藥性和腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有重要促進(jìn)作用。

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種TP53的剪接體能夠增強(qiáng)MCF-7乳腺癌細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞干性，并且在刪除這種剪接體后能夠降低腫瘤細(xì)胞干性。這種TP53的剪接體能夠刺激多能干性關(guān)鍵因子SOX2，OCT3/4和NANOG的表達(dá)。同時(shí)，在其他具有高轉(zhuǎn)移性的乳腺癌細(xì)胞中，侵襲性與腫瘤干細(xì)胞潛能增強(qiáng)和TP53剪接體表達(dá)增加相關(guān)，并且在這些細(xì)胞中，SOX2，OCT3/4和NANOG的表達(dá)也受到TP53剪接體的正向調(diào)控。

【6】華人聲音Nature：p53介導(dǎo)“鐵死亡”抑制腫瘤進(jìn)展

-近日，細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域著名華人科學(xué)家Wei Gu在國(guó)際期刊nature在線發(fā)表了他們的最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)典腫瘤抑制因子p53能夠通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞胱氨酸代謝以及ROS應(yīng)答，介導(dǎo)ferroptosis過(guò)程，抑制腫瘤生長(zhǎng)，拓展了人們對(duì)p53功能的新認(rèn)識(shí)。

p53是一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene），在所有惡性腫瘤中，50%以上會(huì)出現(xiàn)該基因的突變。p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期暫停，細(xì)胞衰老和凋亡對(duì)于抑制腫瘤發(fā)展具有重要作用，同時(shí)有研究表明p53對(duì)細(xì)胞代謝活性的調(diào)節(jié)也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的一項(xiàng)重要手段。

研究人員發(fā)現(xiàn)p53能夠通過(guò)下調(diào)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的關(guān)鍵組成成分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取，并增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)一種非凋亡形式的細(xì)胞死亡--'鐵死亡'（ferroptosis）過(guò)程的敏感性。

【7】NCB：p53也有壞兄弟——TAp73促腫瘤新機(jī)制

近日，來(lái)自新加坡的科學(xué)家們?cè)谥麌?guó)際生物學(xué)期刊Nature Cell Biology在線發(fā)表了他們的最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下HIF-1a能夠穩(wěn)定p53同源蛋白Tap73，促進(jìn)腫瘤組織中血管生成，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有重要作用。

Tap73是經(jīng)典腫瘤抑制因子p53的同源蛋白，之前研究發(fā)現(xiàn)其在多種人類腫瘤中均有過(guò)表達(dá)，關(guān)于其在腫瘤細(xì)胞中功能的重要性一直未有研究。低氧是腫瘤中比較常見(jiàn)的一種情況，研究人員發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下，HIF-1α能夠介導(dǎo)對(duì)泛素連接酶Siah1的抑制作用，而之前研究發(fā)現(xiàn)Siah1能夠促進(jìn)Tap73的泛素化降解，因此，HIF-1α介導(dǎo)的對(duì)Siah1的抑制作用使TAp73能夠在低氧狀態(tài)下維持穩(wěn)定。

【8】JCI：“守衛(wèi)”變“殺手” 都是p53惹的禍

近日，來(lái)自美國(guó)德克薩斯MD安德森癌癥研究所的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊JCI發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)DAPK1蛋白對(duì)于攜帶TP53基因突變的乳腺癌和其他類型癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有重要促進(jìn)作用。這一發(fā)現(xiàn)表明DAPK1可能成為治療許多侵襲性癌癥的潛在治療靶點(diǎn)。

DAPK1全稱為死亡相關(guān)蛋白激酶1，正如這個(gè)名字所提示的，大量研究表明，在癌細(xì)胞中該蛋白能夠激活促凋亡信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。而這項(xiàng)發(fā)表在jci上的研究表明在一些攜帶TP53基因突變的癌癥類型中，DAPK1發(fā)揮著不一樣的功能。

【9】Science：腫瘤抑制蛋白p53調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡新機(jī)制

近日，發(fā)表在國(guó)際雜志Science上的一篇研究論文中，來(lái)自麻省理工學(xué)院等處的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白p53或可通過(guò)免疫球蛋白死亡結(jié)構(gòu)域1α (DD1α)來(lái)進(jìn)行細(xì)胞凋亡機(jī)制的控制。

有機(jī)體為了存活，就會(huì)不斷產(chǎn)生新的機(jī)體細(xì)胞來(lái)替代老化死亡的細(xì)胞，同時(shí)死亡細(xì)胞會(huì)持續(xù)性地被收集并且被移除體外；當(dāng)機(jī)體的凈化系統(tǒng)一旦“迷路”就會(huì)使得機(jī)體將死亡細(xì)胞視為外來(lái)入侵物，并且對(duì)其進(jìn)行攻擊最終引發(fā)多種類型的免疫疾病。研究者指出，作為正常清理系統(tǒng)的一部分，某種程度的免疫抑制會(huì)發(fā)生目的在于維護(hù)機(jī)體有序正常的清理代謝機(jī)制，但如何管理好這種流程研究者卻并不清楚。

【10】華東理工大學(xué) 腫瘤抑制蛋白p53原位成像研究獲進(jìn)展

華東理工大學(xué)教授龍億濤小組在單細(xì)胞內(nèi)p53蛋白原位成像檢測(cè)研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，相關(guān)研究在線發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》。

p53是一種腫瘤抑制蛋白，具有反式激活功能和廣譜的腫瘤抑制作用。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，p53蛋白通常會(huì)發(fā)生變異，干擾細(xì)胞的正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制?！皃53蛋白一直是近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?！?/p>

因此，原位檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的表達(dá)對(duì)腫瘤的監(jiān)測(cè)和診療具有重要意義。研究人員在該項(xiàng)研究中制備了一種可同時(shí)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)野生型和變異p53蛋白的納米囊泡，囊泡內(nèi)部包裹有能特異性識(shí)別野生型p53蛋白的納米金，同時(shí)，囊泡表面修飾有異硫氰酸熒光素標(biāo)記的抗變異p53蛋白抗體。

【11】Cancer Cell：新抑制劑幫助恢復(fù)p53腫瘤抑制因子功能治癌癥

最近，來(lái)自美國(guó)UCLA的科學(xué)家們?cè)趪?guó)際學(xué)術(shù)期刊cancer cell上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種多肽能夠阻止腫瘤抑制因子p53在癌細(xì)胞內(nèi)的異常聚集，從而恢復(fù)p53的功能達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

作者在文章中指出，目前有一半的人類癌癥都存在因錯(cuò)義突變導(dǎo)致的p53功能喪失，其中一些癌癥包含p53自發(fā)聚集形成的淀粉樣結(jié)構(gòu)，這種異常聚集能夠影響p53對(duì)靶基因的調(diào)控以及發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。

在這項(xiàng)最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)他們?cè)O(shè)計(jì)的一種具有細(xì)胞滲透性的多肽ReACp53能夠抑制p53淀粉樣結(jié)構(gòu)形成，并能夠在一些癌細(xì)胞系以及利用卵巢高級(jí)別漿液性腺癌（HGSOC）細(xì)胞構(gòu)建的類器官中恢復(fù)p53功能，HGSOC是一種以p53突變?yōu)樘攸c(diǎn)的惡性癌癥?；謴?fù)功能的p53在調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡方面與野生型p53非常類似。

【12】EMBO：新研究發(fā)現(xiàn)p53可保護(hù)端粒促進(jìn)DNA修復(fù)

談到與癌癥有關(guān)的基因，沒(méi)有哪個(gè)基因能比p53更為大家所熟知。p53作為一個(gè)腫瘤抑制因子是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的守衛(wèi)，有研究證實(shí)超過(guò)一半的人類癌癥都存在p53基因突變，這表明對(duì)于許多癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，想要生長(zhǎng)和傳播就必須要抑制p53的作用。

最近來(lái)自Wistar研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)p53能夠抑制端粒部位積累的DNA損傷，這是首次證明p53具有該功能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊EMBO Journal上。

p53能夠調(diào)節(jié)基因組的完整性，當(dāng)DNA發(fā)生損傷，p53能夠幫助激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)甚至誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。之前研究證明p53能夠結(jié)合到基因組的許多位置，其中包括一些與上述功能無(wú)關(guān)的一些位點(diǎn)，而p53自身也有很多不同的結(jié)合位點(diǎn)。由于p53和端粒都有保護(hù)基因組的功能，因此Wistar研究所的研究人員想要進(jìn)一步探究這兩者之間是否存在一些新的關(guān)聯(lián)。

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