免疫療法是一種治療癌癥的前沿方法，它使患者自身的免疫系統(tǒng)與他們的腫瘤對(duì)抗。我們對(duì)身體調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制的了解越來(lái)越多，對(duì)我們的抗癌斗爭(zhēng)起到了變革作用。

但是，盡管成功率很高，免疫療法卻一次又一次地遇到了一個(gè)頑固的障礙：腫瘤細(xì)胞經(jīng)常躲避試圖消滅它們的免疫細(xì)胞的“雷達(dá)”掃描。這會(huì)導(dǎo)致了治療抵抗性，在許多情況下，這在許多情況下，這將受益于對(duì)可以幫助規(guī)避它的機(jī)制的更深入理解。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院、伯爾尼大學(xué)和洛桑大學(xué)醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白在幫助腫瘤逃避免疫破壞方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這種被命名為“脆性X智力遲鈍蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）”的RNA結(jié)合蛋白調(diào)控著腫瘤微環(huán)境中的一個(gè)基因和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，有助于提高它“躲避”免疫細(xì)胞的能力。正常情況下，F(xiàn)MRP參與調(diào)節(jié)蛋白翻譯和神經(jīng)元中mRNA的穩(wěn)定性。但是他們發(fā)現(xiàn)，它在多種類型的癌癥中發(fā)生異常地上調(diào)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月18日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion”。

但為什么是FMRP？這個(gè)想法來(lái)自之前表明自然過(guò)度表達(dá)FMRP的癌細(xì)胞具有浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性的研究。然而，其他研究表明如果FMRP不能在發(fā)育中的神經(jīng)元中表達(dá)，就會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。

考慮到這些證據(jù)，這些作者開始研究FMRP在人類腫瘤中的表達(dá)。他們隨后評(píng)估了它在小鼠癌癥模型中的腫瘤促進(jìn)功能，最后研究了它與人類癌癥患者預(yù)后的關(guān)系。

這項(xiàng)新的研究涉及幾個(gè)數(shù)據(jù)收集步驟。首先，這些作者對(duì)來(lái)自人類腫瘤的組織進(jìn)行了針對(duì)FMRP的免疫染色。大多數(shù)腫瘤檢測(cè)呈陽(yáng)性，而相應(yīng)的正常組織則沒有。這意味著FMRP在癌細(xì)胞中特異性地高度表達(dá)。然后，他們進(jìn)入了他們研究的主要部分，即確定FMRP在這些腫瘤中的功能意義---它們表達(dá)了這種蛋白，但它有什么作用？

FMRP與免疫系統(tǒng)有關(guān)

為了探索這一點(diǎn)，這些作者開發(fā)出所謂的“基因敲除”癌細(xì)胞系。基因敲除細(xì)胞或生物通過(guò)基因改造失去---“敲除”---一個(gè)特定的基因，以便找到關(guān)于它的功能的線索。從本質(zhì)上講，與仍然擁有該基因的細(xì)胞（稱為“野生型”）相比，基因敲除細(xì)胞發(fā)生的任何變化通常都可以追溯到這個(gè)失去的基因。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者使用了著名的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，敲除了由小鼠胰腺、結(jié)腸、乳腺和皮膚黑色素細(xì)胞引起的癌細(xì)胞中產(chǎn)生FMRP的基因（名為FMR1）。然后，他們將敲除FMRP的癌細(xì)胞與仍有FMR1基因并因此表達(dá)FMRP蛋白的癌細(xì)胞進(jìn)行比較。

FMRP能使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。圖片來(lái)自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl7207。

他們?cè)u(píng)估了含有FMRP基因敲除癌細(xì)胞的小鼠和FMRP陽(yáng)性野生型癌細(xì)胞的小鼠的存活率，首先在免疫系統(tǒng)受到損害的小鼠中進(jìn)行。他們的比較結(jié)果顯示這兩組小鼠具有類似的存活率。值得注意的是，當(dāng)他們將基因敲除腫瘤與免疫系統(tǒng)正常運(yùn)作的小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的野生型腫瘤進(jìn)行比較時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)沒有FMRP的腫瘤生長(zhǎng)速度較慢，而它們的存活時(shí)間更長(zhǎng)。

這部分研究顯示的是，F(xiàn)MRP并不參與刺激腫瘤生長(zhǎng)本身，而是與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（我們用疫苗“訓(xùn)練”的那部分免疫系統(tǒng)）有關(guān)。

他們的觀察結(jié)果---野生型腫瘤很少有浸潤(rùn)性T細(xì)胞，而FMRP基因敲除腫瘤則高度發(fā)炎---進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。剔除FMRP基因敲除的腫瘤中的T細(xì)胞導(dǎo)致它們開始更快速地生長(zhǎng)，并降低了小鼠的存活率，這意味著FMRP以某種方式參與了腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的逃避。

含有FMRP的腫瘤如何抵御免疫細(xì)胞

這些作者繼續(xù)對(duì)FMRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤進(jìn)行分子遺傳分析。這顯示了整個(gè)基因組的基因轉(zhuǎn)錄方面存在顯著差異，表明FMRP與多個(gè)基因相互作用。此外，F(xiàn)MRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤在癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞豐度方面存在明顯差異，進(jìn)一步提示著FMRP在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)成分中的作用。

這項(xiàng)新研究的下一階段探究了與獨(dú)特的免疫反應(yīng)---逃避還是攻擊---相關(guān)的特定因子的產(chǎn)生。這些作者發(fā)現(xiàn)表達(dá)FMRP的腫瘤（即野生型腫瘤）產(chǎn)生白細(xì)胞介素-33（IL-33），即一種誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞---一種抑制免疫反應(yīng)的特定T細(xì)胞亞群---產(chǎn)生的蛋白。

表達(dá)FMRP的腫瘤還產(chǎn)生蛋白S，即一種已知能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的糖蛋白。最后，表達(dá)FMRP的腫瘤產(chǎn)生外泌體---已證實(shí)能觸發(fā)一類通常有助于傷口愈合和組織修復(fù)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的囊泡?？傮w來(lái)說(shuō)，所有這三個(gè)因子都具有免疫抑制作用，有助于腫瘤免受T細(xì)胞的攻擊。

相反之下，F(xiàn)MRP基因敲除腫瘤細(xì)胞實(shí)際上降低了所有這三個(gè)因子（IL-33、蛋白S和外泌體），同時(shí)它們上調(diào)了一種不同的趨化因子，稱為“C-C基序趨化因子配體7（C-C motif chemokine ligand 7, CCL7）”，它有助于招募和激活T細(xì)胞。誘導(dǎo)免疫刺激性（而不是免疫抑制性）的巨噬細(xì)胞進(jìn)一步幫助了這一過(guò)程。這些誘導(dǎo)免疫刺激性的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他三種促炎性蛋白，這些蛋白與CCL7一起招募T細(xì)胞。

預(yù)測(cè)人類患者的免疫治療結(jié)果

在臨床上存在的一個(gè)問題是FMRP的水平是否能幫助確定接受免疫療法的癌癥患者的預(yù)后。然而與直覺相反的是，F(xiàn)MR1基因的mRNA和FMRP蛋白水平都不足以預(yù)測(cè)癌癥患者隊(duì)列的免疫治療結(jié)果。

為了解決這個(gè)問題，這些作者建立了這樣一個(gè)事實(shí)：在細(xì)胞中，F(xiàn)MRP通過(guò)直接結(jié)合mRNA，向上和向下調(diào)節(jié)它的穩(wěn)定性。這意味著FMRP可能會(huì)改變可以在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集中獲取的RNA水平，可以收集這些數(shù)據(jù)集來(lái)確定可以幫助跟蹤它的功能活性的“基因特征（gene signature）”。這種方法起了作用，使得他們能夠通過(guò)一個(gè)由156個(gè)基因組成的基因網(wǎng)絡(luò)追蹤FMRP的癌癥調(diào)節(jié)活性的基因特征。

事實(shí)證明，F(xiàn)MRP癌癥網(wǎng)絡(luò)活性基因特征對(duì)多種人類癌癥的不良生存率具有預(yù)后作用，這與FMRP的免疫抑制作用相一致，而且在一些患者中，它與免疫治療的不良反應(yīng)有關(guān)。

這項(xiàng)新的研究表明，F(xiàn)MRP調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的基因和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，所有這些都有助于腫瘤逃避免疫破壞。

論文通訊作者、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Douglas Hanahan說(shuō)，“幾十年來(lái)，我一直在研究實(shí)體瘤的復(fù)雜細(xì)胞組成，我個(gè)人對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)---一種共同使用的神經(jīng)元調(diào)節(jié)蛋白（即FMRP）可以協(xié)調(diào)形成一個(gè)多方面的保護(hù)屏障來(lái)阻止免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊，限制免疫療法的益處，這就使FMRP成為一種新的癌癥治療靶標(biāo)---感到吃驚?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Qiqun Zeng et al. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion, Science, 2022, doi:10.1126/science.abl7207.