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反復(fù)發(fā)作的進(jìn)行性彌漫性肌痛，突然發(fā)作的癲癇和心臟驟停，源頭到底是什么？！

01 初見——模糊不清的病因

女性，30多歲，主訴“疲勞、彌漫性肌痛和呼吸困難2月，進(jìn)行性加重1月”^[1]。

患者自述于3個月前患有病毒性上呼吸道感染，2個月內(nèi)逐漸出現(xiàn)了疲勞、彌漫性肌痛和呼吸困難的癥狀并進(jìn)行性加重。無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹痛、惡心、嘔吐、便秘和腹瀉。就診于我院，完善體格檢查和輔助檢查：

▌體格檢查：未發(fā)現(xiàn)陽性體征；

▌實(shí)驗(yàn)室檢查：高靈敏度肌鈣蛋白T（hs-TNT）130ng/L，N末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）1667pg/ml，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）57 U/L，抗核抗體（ANA）1:640，呈斑點(diǎn)狀，抗核糖核抗體（anti-RNP）>8.0，抗雙鏈DNA（抗dsDNA）、抗Ro和抗La抗體測定為陰性。未檢查肌酸激酶（CK）。

▌影像學(xué)檢查：

• 胸片：心臟擴(kuò)大；

• 經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）：射血分?jǐn)?shù)（EF）為63%和少量心包積液；

• 心臟MRI顯示彌漫性斑片狀中壁晚期釓增強(qiáng)。

初步診斷考慮為病毒性心肌心包炎，鑒于癥狀較輕，予對乙酰氨基酚治療，但治療效果不佳。

1月前，患者再次出現(xiàn)持續(xù)胸痛、疲勞和彌漫性肌痛。否認(rèn)皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍、光敏感、關(guān)節(jié)痛和異常的體重變化。否認(rèn)使用他汀類藥物。再次完善患者的檢查：

▌體格檢查：竇性心動過速，四肢3/5級近端肌肉無力。

▌實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞減少癥、CK3619 U/L、hs-TNT 527ng/L、NT-proBNP 3102pg/ml、醛縮酶27.7U/L、AST 142 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）52 U/L。抗Scl-70抗體、抗Smith抗體、C3/C4補(bǔ)體和包括抗信號識別顆粒（SRP）抗體在內(nèi)的肌炎檢測均在正常范圍內(nèi)。類風(fēng)濕因子升高至17.0 U/ml，抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）IgG/IgA為陰性。

▌影像學(xué)檢查：雙側(cè)上肢MRI顯示右側(cè)三角肌和岡下肌彌漫性輕度肌炎。

對于這樣一個初入院患者，您的初步診斷會考慮什么呢？

肌炎嗎？但是肌炎相關(guān)的免疫指標(biāo)均為陰性。重癥肌無力？但是該患者的癥狀以肌痛為主，且沒有出現(xiàn)重癥肌無力的典型癥狀表現(xiàn)。還有，不要忘了患者之前的心臟問題。那么一元論能解釋嗎？

這些問題同樣圍繞在該患者的接診醫(yī)生腦中?？紤]到該患者為年輕女性，進(jìn)行性肌痛，雖然血清免疫陰性，但是仍考慮用一元論“免疫性肌炎”解釋。所以暫時給患者潑尼松80mg/天進(jìn)行診斷性治療。

02 治療——生死一線的掙扎

住院第4天，患者因心動過速惡化、出現(xiàn)發(fā)熱和低氧血癥，導(dǎo)致心臟功能失代償。急查心衰指標(biāo)及相關(guān)檢查：

• 心衰指標(biāo)：乳酸酸中毒，CK5137 U/L，hs-TNT 2999ng/L，NT-proBNP 28 205pg/ml。

• 心電圖無ST段改變。

• 胸片顯示新的斑片狀浸潤和水腫。

• TTE顯示全心運(yùn)動功能減退，EF降低至32%。

第4天晚上，患者出現(xiàn)癲癇樣活動，并且呼之不應(yīng)。心電監(jiān)護(hù)顯示心動過緩至30次/分鐘，隨后出現(xiàn)心臟驟停。

馬上將患者轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行搶救，使用血管加壓藥和靜脈利尿劑。左心和右心導(dǎo)管檢查顯示充盈壓正常，心臟指數(shù)低至1.8L/min。啟動主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP），并取心內(nèi)膜心肌做活檢。類固醇治療升級為甲基強(qiáng)的松1g/天，持續(xù)5天，并給予靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）2天治療肌炎。

第6天，患者的CK呈下降趨勢，血流動力學(xué)有所改善。故停用血管加壓藥并開始使用多巴酚丁胺。心內(nèi)膜心肌活檢顯示單核（淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞）心肌炎伴有活動性肌細(xì)胞損傷和替代肌細(xì)胞的斑片狀纖維化。

第9天，拔管，并停止IABP支持。

第10天，患者再次出現(xiàn)心衰，心源性休克惡化，重新插管，重復(fù)IABP支持，恢復(fù)甲基強(qiáng)的松125mg每6小時。

隨后，患者的病情慢慢穩(wěn)定下來。

第13天，類固醇降級為潑尼松80mg/天。

第16天，行三角肌活檢術(shù)。

第20天，拔管并停用多巴酚丁胺。三角肌活檢結(jié)果回報：少免疫炎癥性壞死性肌病，肌纖維上有斑片狀的主要組織相容性復(fù)合物（MHC1）表達(dá)。壞死纖維隨機(jī)分布，壞死時期異質(zhì)性，包括急性壞死、肌吞噬和再生的所有階段。未檢測到皮肌炎、多發(fā)性肌炎或包涵體肌炎的特異性特征，如束周萎縮、肌纖維中淋巴細(xì)胞浸潤或邊緣空泡等。

第24天，開始1g利妥昔單抗治療；

第34-35天，因?yàn)镃K有升高趨勢，所以盡管在使用糖皮質(zhì)激素治療，仍使用了2天IVIG 2g/kg治療。

第37天，轉(zhuǎn)入病房。

在患者病情逐漸好轉(zhuǎn)的時間里，完善檢查：

• CT檢查：排除腫瘤可能性；

  
  

• 抗-β-羥基β-甲基戊二酰-CoA（HMG-CoA）還原酶和SRP抗體陰性；

• 感染檢查均陰性（感染檢查陰性后10天后停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素）：重復(fù)血培養(yǎng)、艱難梭菌毒素、組織胞漿菌抗原、結(jié)核病干擾素-γ釋放試驗(yàn)、呼吸道合胞病毒/流感、HIV和HCV抗體檢測均陰性；

  
  

• 血清學(xué)乙型肝炎IgG核心抗體陽性（開始預(yù)防性使用恩替卡韋）；

第52天，注射第二劑利妥昔單抗1g，并將強(qiáng)的松逐漸減量至20mg/天。除髖屈肌（雙側(cè)4/5）外，她的所有肌肉均恢復(fù)了全部5/5的力量。出院。

出院3月后隨訪，四肢肌肉力量正常，TTE顯示雙心室功能恢復(fù)，EF為54%。

03 第一例報道，卻不是罕見病

隨著該患者驚心動魄的診療過程，我們也逐漸明晰了真正的病因——特發(fā)性炎癥性肌?。↖IM）。

IIM是一個異質(zhì)性罕見疾病家族，其特征是肌肉無力、肌酶升高和肌肉活檢中的炎癥浸潤。2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會（EULAR/ACR）提出使用評分表來診斷IIM，是IIM診斷中的一個重大進(jìn)展^[2]。該標(biāo)準(zhǔn)采用評分和權(quán)重的方法，如果對癥狀和體征沒有更好的原因解釋時，可以使用這一分類標(biāo)準(zhǔn)。

表1：EULAR／ACR提出的成人和兒童IIM分類標(biāo)準(zhǔn)^[3]

國際肌炎分類標(biāo)準(zhǔn)工作組推薦將診斷可能性≥55％[（即總分≥5.5（無肌活組織檢查）或≥6.7（有肌活組織檢查）]定義為診斷IIM的界值。

• 若總分≥7.5（無肌肉活組織檢查）或≥8.7（有肌活組織檢查)確診IIM（診斷可能性90％）；

  
  

• 若總分≥5.5（無肌活組織檢查）或≥6.7（有肌肉活組織檢查）擬診IIM（診斷可能性55％，<90％）；

  
  

• 若總分≥5.3（無肌活組織檢查）或≥6.5（有肌活組織檢查）可疑IIM（診斷可能性≥50％，<55％）；

  
  

• 若總分<5.3（無肌活組織檢查）或<6.5（有肌活組織檢查）則診斷為IIM的可能性低于50％。

IIM的成人類型分為皮肌炎（DM）、多發(fā)性肌炎（PM）［包含免疫介導(dǎo)壞死性肌?。↖MNM）］、包涵體肌炎（IBM）、無肌病性皮肌炎（ADM）。

圖1：2017年EULAR／ACR關(guān)于炎性肌病亞型的分類流程圖^[3]

而該患者這種，診斷前的幾個月內(nèi)以亞急性近端肌無力為特征，肌肉活檢中未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤的，屬于IMM亞型中的免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。↖MNM）。

IMNM進(jìn)一步細(xì)分為：具有SRP自身抗體、HMG-CoA還原酶自身抗體或沒有自身抗體的患者。血清陰性IMNM與惡性腫瘤風(fēng)險顯著增加有關(guān)（這也是為什么后期會補(bǔ)上CT檢查以評估是否有惡性腫瘤）。

一病例注冊系統(tǒng)中1715例IIM病例中有9%報告了心臟受累^[4]。但實(shí)際上，IIM和IMNM心臟并發(fā)癥患病率似乎比以前認(rèn)為的要高。一項尸檢研究顯示，25%–30% 的IIM患者的心臟病理與心肌炎一致，組織病理學(xué)顯示肌內(nèi)膜和心肌血管周圍區(qū)域有單核細(xì)胞浸潤，以及退行性和壞死性病變。雖然這些患者大多出現(xiàn)充血癥狀，但在沒有心臟癥狀的患者中也發(fā)現(xiàn)了心肌炎^[5]。

從本文中的病例出發(fā)，IMNM并發(fā)心肌炎，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的死亡率。那么如何早期診斷這種情況呢？心臟MRI是評估心肌炎時首選的成像方式。

但是，目前并沒有針對IIM心臟表現(xiàn)的治療的具體指南。臨床上主要治療方法包括使用類固醇和改善疾病的改善病情抗風(fēng)濕藥物來解決潛在的炎癥性肌炎。心臟并發(fā)癥的治療包括使用非甾體抗炎藥或秋水仙堿治療心包炎、指南指導(dǎo)的心力衰竭藥物治療和傳導(dǎo)異常的起搏器治療。危重患者可能需要更積極的支持治療，包括正性肌力和機(jī)械支持。根據(jù)心臟表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，可以考慮IVIG和利妥昔單抗。

回歸到本文病例中，該患者的治療過程很復(fù)雜，包括了正性肌力治療和IABP的機(jī)械循環(huán)支持。此外，患者對使用IVIG和大劑量甲基強(qiáng)的松的第一輪免疫抑制反應(yīng)不足，因此需要使用IVIG、利妥昔單抗和額外的大劑量類固醇重復(fù)治療。好在患者最后獲得了康復(fù)，疼痛消失了，肌肉力量和心臟功能恢復(fù)了。

最后，總結(jié)一下從這個病例中我們的要點(diǎn)知識：

■ IIM（包括IMNM）中的心肌受累很常見，通常是亞臨床的，并且與預(yù)后不良有關(guān)。

■ IMNM出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎和心源性休克，需要正性肌力和機(jī)械循環(huán)支持以及大劑量免疫抑制劑。

參考文獻(xiàn)

[1]Tsang D, Malladi CL, Patel K, Bajaj P. Seronegative immune-mediated necrotising myopathy complicated by fulminant myocarditis resulting in cardiogenic shock and cardiac arrest. BMJ Case Rep. 2022 Apr 4;15(4):e248535. https://pubmed.ncbi.nlm./35379682/

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[3]張曉慧, 季蘭嵐, 張卓莉. 2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會提出成人和兒童特發(fā)性炎性肌病的分類標(biāo)準(zhǔn)及其主要亞型[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2018, 22(7):2.
https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=
1a1y0ce0ak1y0r80xk1j0mc034146921

[4]Lilleker JB, Vencovsky J, Wang G, Wedderburn LR, Diederichsen LP, Schmidt J, Oakley P, Benveniste O, Danieli MG, Danko K, Thuy NTP, Vazquez-Del Mercado M, Andersson H, De Paepe B, deBleecker JL, Maurer B, McCann LJ, Pipitone N, McHugh N, Betteridge ZE, New P, Cooper RG, Ollier WE, Lamb JA, Krogh NS, Lundberg IE, Chinoy H; all EuroMyositis contributors. The EuroMyositis registry: an international collaborative tool to facilitate myositis research. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):30-39. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211868. Epub 2017 Aug 30. https://pubmed.ncbi.nlm./28855174/

[5]Haupt HM, Hutchins GM. The heart and cardiac conduction system in polymyositis-dermatomyositis: a clinicopathologic study of 16 autopsied patients. Am J Cardiol. 1982 Nov;50(5):998-1006. https://pubmed.ncbi.nlm./7137049/

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道

本文作者：大月亮

本文審核：陳新鵬 副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：袁雪晴 章麗

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