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作者：山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 吳倩 摘要 特發(fā)性炎性肌?。↖IM），也稱為肌炎，是一組具有不同的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后的異質(zhì)性自身免疫性疾病。肌無力通常是其典型的臨床表現(xiàn)，但其他器官可能也受到影響，包括皮膚、關(guān)節(jié)、肺、心臟和胃腸道。根據(jù)臨床、組織病理學(xué)和血清學(xué)特征，IIM可分為皮肌炎（包括無肌病性皮肌炎）、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎和重疊性肌炎。這些亞型的器官表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后各不相同，意味著每種亞型的病理生理機制不同。深入了解發(fā)病機制的分子途徑、識別這些亞型中免疫反應(yīng)的自身抗原對于改善預(yù)后至關(guān)重要。 特發(fā)性炎性肌病（IIM）是一組異質(zhì)性自身免疫性疾病，通常以慢性肌炎為特征，具有不同的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后。肌無力、肌肉耐力低下和肌痛是IIM常見的共同癥狀，但皮疹、關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺?。↖LD）和心臟受累等肌外表現(xiàn)也很常見，這強調(diào)了IIM的全身炎癥性質(zhì)（圖1）。部分患者以肌外表現(xiàn)為主要臨床癥狀，其診斷具有挑戰(zhàn)性。  圖1 IIM的表現(xiàn) 注：MDA5，黑色素瘤分化相關(guān)基因5；NXP2，核基質(zhì)蛋白2；SAE，小泛素樣修飾激活酶；SRP，信號識別顆粒；TIF1，轉(zhuǎn)錄中介因子1 近年來，肌炎領(lǐng)域的一個重大進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)了肌炎特異性自身抗體——MSA（存在于高達(dá)60%的IIM患者中），這有助于IIM的診斷。MSA與不同的臨床表型密切相關(guān)，因此對預(yù)測器官表現(xiàn)和預(yù)后很重要。此外，IIM患者中部分自身抗體也存在于其他自身免疫性疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥或干燥綜合征（SS），這些自身抗體通常被命名為肌炎相關(guān)自身抗體（MAA），最常見的是抗Ro52、抗PM-Scl、抗Ku和抗U1RNP抗體。20%~30%的IIM患者沒有這些自身抗體，被歸類為血清陰性IIM。 既往，根據(jù)肌肉組織的臨床和組織病理學(xué)表現(xiàn)，將IIM分為皮肌炎（DM，少年和成人發(fā)?。?、多發(fā)性肌炎（PM）、包涵體肌炎（IBM）和無肌病性皮肌炎（ADM）亞型。隨著對其認(rèn)識的不斷加深，又確定了新的IIM亞型，即抗合成酶綜合征（ASyS）、免疫介導(dǎo)壞死性肌?。↖MNM）、癌癥相關(guān)肌炎和重疊性肌炎。 目前IIM及其亞群的診斷基于臨床癥狀和體征的組合，包括肌肉活檢特征、MRI 模式、血清學(xué)評估和血清肌酶水平。其治療主要基于大劑量糖皮質(zhì)激素與其他免疫抑制藥物的聯(lián)合使用，但治療反應(yīng)各不相同，因此臨床上對新療法仍存在大量需求。本文主要對IMM的不同亞型、病理學(xué)表現(xiàn)及治療進(jìn)行簡要概述。 臨床亞型 ＋ 皮肌炎 大多數(shù)皮肌炎（DM）患者都有MSA，如抗Mi-2、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1（TIF1）、抗核基質(zhì)蛋白2（NXP2）或抗小泛素樣修飾激活酶（SAE）抗體。這些自身抗體與不同的臨床表型密切相關(guān)，因此建議將DM分為六種不同的亞型——抗Mi-2 DM、抗MDA5 DM、抗TIF1 DM、抗NXP2 DM、抗SAE DM和自身抗體陰性DM（圖2和圖3）?？筂i-2或抗NXP2型DM患者往往有明顯的肌炎，而抗MDA5、抗TIF1或抗SAE型DM患者的肌炎較輕，通常無癥狀。除嚴(yán)重程度外，這些不同的DM亞型也與特征性皮疹有關(guān)。 抗Mi-2 DM具有較高的肌酸激酶水平、良好的治療反應(yīng)和良好的預(yù)后，但經(jīng)常復(fù)發(fā)；ILD在抗Mi-2型DM中很少見； 抗MDA5 DM患者通常有輕度肌肉疾病或無肌肉疾病。在大多數(shù)地區(qū)和民族中，抗MDA5 DM與ILD密切相關(guān)。預(yù)后不良的快速進(jìn)展型ILD往往發(fā)生在亞洲，患者通常有特征性的皮膚表現(xiàn)，如手掌丘疹和關(guān)節(jié)上的深部潰瘍。 抗TIF1 DM的特點是廣泛皮疹、相對輕微的肌炎以及吞咽困難，與惡性腫瘤高風(fēng)險相關(guān)。 抗NXP2 DM患者往往有突出的肌肉疾病。相比之下，皮膚表現(xiàn)相對溫和，一些患者可能沒有皮疹。抗NXP2DM患者鈣沉著癥的風(fēng)險增加。皮下水腫也是一個特征。據(jù)報道，抗NXP2型DM也具有較高的惡性腫瘤風(fēng)險，盡管這仍然存在爭議。 在抗SAE DM患者中，皮膚表現(xiàn)通常先于肌肉表現(xiàn)，皮疹可能變得廣泛。此外，吞咽困難也很常見，部分患者可能患有輕度ILD。也有報道稱其與惡性腫瘤有關(guān)。    圖2 抗TIF1、抗NXP2和抗Mi-2 DM患者的臨床表現(xiàn)   圖3 抗MDA5和抗SAE DM患者的臨床表現(xiàn) ＋ 抗合成酶綜合征 抗合成酶自身抗體結(jié)合并抑制氨酰-tRNA合成酶的功能。迄今為止，已經(jīng)在ASyS患者中發(fā)現(xiàn)了8種自身抗體，包括抗Jo1、抗Ha/YRS、抗Zo、抗EJ、抗PL-7、抗OJ、抗KS、抗PL-12抗體。ASyS是一種相對同質(zhì)但多系統(tǒng)的疾病（圖4），慢性、進(jìn)展性ILD是其最常見的表現(xiàn)。與具有抗Jo1自身抗體的患者相比，有ASyS和抗PL-7或抗PL-12自身抗體的患者ILD的發(fā)病率和死亡率更高。  圖4 抗合成酶綜合征的臨床表現(xiàn) ＋ 免疫介導(dǎo)的壞死性肌病 IMNM的特征是近端肌肉無力，呈對稱分布，血清肌酶水平極高，肌病性肌電圖模式，肌肉標(biāo)本表現(xiàn)為壞死或再生，伴有少量淋巴細(xì)胞浸潤（圖5）。患者很少有明顯的全身表現(xiàn)，如皮疹、關(guān)節(jié)炎或ILD。IMNM包含3個亞型：抗HMGCR、抗SRP和自身抗體陰性IMNM，其中需要排除與惡性腫瘤相關(guān)或由藥物/毒素誘導(dǎo)的肌病。 與抗HMGCR肌病患者相比，抗SRP肌病患者往往有更嚴(yán)重的肌肉疾病和肌外表現(xiàn)，包括心臟受累和吞咽困難?？笻MGCR肌病患者以骨骼肌疾病為主，伴有可變且嚴(yán)重的肌無力，無其他器官表現(xiàn)。HMGCR是他汀類藥物的藥理學(xué)靶點，抗HMGCR肌病與他汀類藥物的使用有關(guān)，但也可在既往未使用他汀類藥物的個體中發(fā)現(xiàn)。有關(guān)自身抗體陰性IMNM的描述很少，但有報道稱其特征是經(jīng)常發(fā)生結(jié)締組織疾病尤其是系統(tǒng)性硬化癥患者中，其肌肉外表現(xiàn)的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清陽性IMNM患者。  圖5 IMNM的臨床表現(xiàn) ＋ 包涵體肌炎 IBM的臨床特征是近端和遠(yuǎn)端出現(xiàn)慢性、進(jìn)行性、不對稱性肌無力，包括股四頭肌和長指屈?。▓D6），嚴(yán)重者會出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉萎縮，甚至是殘疾。IBM好發(fā)于50歲以上人群，超過50%的患者出現(xiàn)吞咽困難，而其他肌外表現(xiàn)則很少見。肌肉組織病理學(xué)特征包括肌內(nèi)膜T細(xì)胞浸潤和由膜質(zhì)細(xì)胞質(zhì)包圍的空泡。IBM可能與SS、其他結(jié)締組織疾病以及結(jié)節(jié)性性疾病有關(guān)。過去幾十年，IBM進(jìn)展緩慢，通常對免疫抑制療法沒有反應(yīng)。  圖6 IBM的臨床表現(xiàn) ＋ 多發(fā)性肌炎 PM是一種以四肢近端肌肉受累為主要表現(xiàn)的獲得性肌肉疾病，最常受累的肌群為頸屈肌及四肢近端肌，表現(xiàn)為平臥位抬頭費力、舉臂及抬腿困難，遠(yuǎn)端肌無力相對少見。嚴(yán)重的可累及延髓肌群和呼吸肌，出現(xiàn)吞咽、構(gòu)音障礙及呼吸困難。PM很少累及面肌，通常不累及眼外肌。約30%的患者有肌肉疼痛。 除骨骼肌受累外，PM尚可有疲乏、發(fā)熱和體重下降等全身癥狀，關(guān)節(jié)痛和（或）關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)表現(xiàn)，ILD、胸膜炎等肺部表現(xiàn)，心律失常、心肌炎等心臟表現(xiàn)，還可有消化道受累和腎臟受累等表現(xiàn)以及周圍血管受累的雷諾現(xiàn)象等。骨骼肌外受累較多見于MSAs陽性患者。PM未經(jīng)治療通常不會自行好轉(zhuǎn)，但亦有少部分在治療好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，總體預(yù)后較好。 ＋ 重疊性肌炎 肌炎可與SLE、SS、系統(tǒng)性硬化或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病一起發(fā)生。由于臨床和組織學(xué)表現(xiàn)各不相同，重疊性肌炎是一個異質(zhì)性亞組。在重疊性肌炎中檢測到的自身抗體包括抗U1RNP、抗Ku、抗PM-Scl、抗RuvBL1、抗RuvBL2、抗Ro/SS-A和抗La/SS-B抗體。具有系統(tǒng)性硬化癥和肌炎特征的患者稱為硬化肌炎。頭部下垂和遠(yuǎn)端無力是其常見表現(xiàn)，在沒有系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)自身抗體的患者中，肌外表現(xiàn)的發(fā)生率增加。 病理學(xué) IIM不同亞型的組織病理學(xué)特征： DM：束周萎縮和血管周圍炎性浸潤（圖7a），CD4+細(xì)胞炎性浸潤（圖7b），B細(xì)胞炎性浸潤（圖7c），MHC I在肌纖維上表達(dá)，尤其是在束周分布（圖7d）和毛細(xì)血管膜攻擊復(fù)合物沉積（圖7e）； 抗合成酶綜合征：束周肌纖維壞死、束周萎縮和肌束膜碎裂（圖7f）； IMNM：肌纖維壞死（圖7g）、肌纖維的肌膜上MHC I高表達(dá)（圖7h），肌纖維毛細(xì)血管和肌膜上膜攻擊復(fù)合物沉積（圖7i）； IBM：肌內(nèi)膜淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集并侵入肌肉纖維（圖7j），CD8+炎性浸潤（圖7k），邊緣空泡（圖7l）； PM：肌內(nèi)膜浸潤并侵入非壞死肌纖維（圖7n），CD8+細(xì)胞浸潤并侵入非壞死肌纖維（圖7o）。  圖7 IIM亞型的典型組織病理學(xué)變化 治療 由于臨床表現(xiàn)多樣、病程長短不一以及多器官和系統(tǒng)性特征，IMM的管理具有挑戰(zhàn)性。目前尚無指南推薦或經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的經(jīng)過驗證的治療方法。但幸運的是，越來越多的新療法目前正在進(jìn)行II期或III期臨床試驗，這些試驗多采用經(jīng)過驗證的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)。目前IMM的治療目標(biāo)是改善患者癥狀，使功能水平恢復(fù)到接近基線，不影響日常生活。 糖皮質(zhì)激素 盡管缺乏經(jīng)證實有效的對照臨床試驗，但口服糖皮質(zhì)激素是大多數(shù)PM、DM、ASyS或IMNM患者的一線或初始治療藥物，尤其是那些存在嚴(yán)重肌無力和ILD的患者（圖8）。對于有嚴(yán)重肌炎或肌外表現(xiàn)（如ILD）的患者，可給予靜脈注射甲基強的松的脈沖糖皮質(zhì)激素治療，但由于糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)和長期并發(fā)癥發(fā)生率高，應(yīng)限制其長期使用。  圖8 IIM的常用藥理學(xué)和其他療法，IBM除外 促腎上腺皮質(zhì)激素 存儲式促腎上腺皮質(zhì)激素注射液（RCI）是一種含有促腎上腺皮質(zhì)激素和其他刺激黑素皮質(zhì)素受體的促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原肽的制劑。在對10名難治性PM或DM患者進(jìn)行的為期24周的RCI開放標(biāo)簽試驗中，70%的患者達(dá)到了國際肌炎評估和臨床研究小組（IMACS）定義的改善水平（主要療效終點）。RCI是美國FDA批準(zhǔn)的用于治療PM和DM的藥物，但是由于缺乏隨機對照試驗的數(shù)據(jù)以及高成本，它僅用作三線或后續(xù)治療。 傳統(tǒng)免疫抑制劑 大多數(shù)臨床醫(yī)生會采用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為肌炎患者的初始治療，除非存在禁忌證（圖8）。硫唑嘌呤是飲酒、肝病或伴有ILD患者的首選藥物，且在懷孕期間相對安全。越來越多的回顧性和前瞻性研究支持霉酚酸酯在肌炎及其相關(guān)疾病（如ILD和難治性DM 皮疹）中的療效。霉酚酸酯通常是肌炎的二線治療藥物，但在與ILD相關(guān)的中重度肌炎患者中，它可以作為一線藥物。 環(huán)孢素和他克莫司是可抑制T細(xì)胞活化的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可作為伴有肌無力或相關(guān)ILD的難治性肌炎患者的二線治療藥物（圖9），但需要密切監(jiān)測其毒副作用，如定期檢查血濃度。環(huán)磷酰胺的使用僅限于嚴(yán)重頑固性肌無力、快速進(jìn)行性ILD或與PM或DM相關(guān)的系統(tǒng)性血管炎。環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗可用于抗合成酶自身抗體陽性和合并嚴(yán)重ILD的患者或抗MDA5自身抗體陽性患者，但它可能與感染的高風(fēng)險有關(guān)。 圖9 基于臨床血清學(xué)表現(xiàn)的難治性肌炎患者的治療考慮 免疫球蛋白 IVIg是一種具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)機制的藥物，沒有直接的免疫抑制作用。IVIg作為IIM的二線或三線治療，可與糖皮質(zhì)激素和（或）其他免疫抑制劑聯(lián)合使用或在常規(guī)療法治療失敗后使用。近年來，IVIg越來越多地被用作肌炎的一線治療，尤其是IMNM。一項大型、隨機、安慰劑對照的 III期研究證實了IVIg 在伴有肌肉無力和皮疹的難治性DM患者中的有效性和安全性。IVIg具有多種優(yōu)勢，如其可與其他免疫抑制藥物同時使用或者在懷孕、感染或惡性腫瘤的情況下使用。 生物制劑 利妥昔單抗可消耗可能參與某些肌炎亞群發(fā)病機制的CD20+B細(xì)胞。幾項開放標(biāo)簽研究報告了嚴(yán)重和難治性肌炎患者的安全性和有效性，包括帶有抗SRP自身抗體（一種不良預(yù)后標(biāo)記物）的IMNM患者亞組。試驗開始時存在抗合成酶自身抗體、抗Mi2自身抗體、青少年DM和低疾病活動度是利妥昔單抗有益反應(yīng)的強預(yù)測因子。利妥昔單抗越來越多地用于肌炎相關(guān)的ILD，尤其是ASyS，并在回顧性和前瞻性研究中取得了積極的結(jié)果。 盡管腫瘤壞死因子（TNF）與肌炎的發(fā)病機制有關(guān)，但抗TNF藥物（如依那西普和英夫利西單抗）的療效令人沮喪。目前，成人肌炎患者通常不推薦或考慮抗TNF治療，盡管它可能在青少年DM的鈣質(zhì)沉著癥中發(fā)揮作用。 運動和物理療法 新的數(shù)據(jù)支持成人IIM患者運動的安全性和有效性。運動可改善患者的肌肉功能和生活質(zhì)量（QoL）。增強力量和功能的運動計劃已被證明可以激活調(diào)節(jié)有氧能力、毛細(xì)血管生長和肌肉重塑的分子途徑，同時減輕肌肉的炎癥反應(yīng)。因此，推薦患者盡早運動，尤其是由理療師指導(dǎo)的運動，并根據(jù)個人反應(yīng)循序進(jìn)行。大多數(shù)患者都能耐受運動且無不良反應(yīng)，因此體育鍛煉應(yīng)被視為成人和青少年肌炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 文章摘自： Lundberg IE, Fujimoto M, Vencovsky J, et al. Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86. |
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