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以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的新型免疫治療進(jìn)入中國(guó)已經(jīng)4年了，不僅引領(lǐng)著腫瘤治療的風(fēng)向，而且深刻改變了腫瘤治療的臨床實(shí)踐。 隨著多款國(guó)產(chǎn)程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑的上市和進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄，免疫治療的價(jià)格越來(lái)越親民，已經(jīng)成為廣大腫瘤患者的一線治療選擇。 目前，在縣一級(jí)醫(yī)院里，ICIs都已經(jīng)得到了普遍的應(yīng)用。關(guān)于免疫治療的時(shí)機(jī)，其實(shí)在業(yè)內(nèi)早就已有共識(shí)，那就是早用、多用。然而，仍有少數(shù)醫(yī)生或患者家屬因?yàn)楦鞣N原因，并沒有把ICIs放在一線使用。為解答這些問(wèn)題，中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)特別邀請(qǐng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院章必成教授進(jìn)行深入闡述。  武漢大學(xué)人民醫(yī)院光谷院區(qū)腫瘤科 副主任，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)能力建設(shè)和繼續(xù)教育腫瘤學(xué)專家委員會(huì)副主任委員 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì)常委 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)患者教育專家委員會(huì)常委 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)委員兼腫瘤伴隨診斷與治療專家組副組長(zhǎng) 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)整合腫瘤專業(yè)委員會(huì)早期臨床試驗(yàn)研究協(xié)作組副組長(zhǎng) 湖北省臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì)主任委員《CSCO ICIs相關(guān)的毒性管理指南》編寫組專家《CSCO ICIs臨床應(yīng)用指南》編寫組專家 免疫治療的機(jī)制是調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫治療通?？煞譃橹鲃?dòng)免疫治療（如腫瘤疫苗等）、被動(dòng)免疫治療（如單克隆抗體、過(guò)繼性細(xì)胞治療等）和非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療（如細(xì)胞因子、ICIs等）。 其中，ICIs的作用原理是用工程化單克隆抗體拮抗被腫瘤細(xì)胞利用以阻礙抗腫瘤應(yīng)答的免疫檢查點(diǎn)（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3等）通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。目前，已經(jīng)用于或即將用于臨床的ICIs主要包括PD-1/PD-L1抑制劑、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）抑制劑和淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）抑制劑等。 ICIs發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的根本是T細(xì)胞激活。在經(jīng)歷腫瘤細(xì)胞表達(dá)和釋放腫瘤抗原、抗原呈遞細(xì)胞處理和呈遞腫瘤抗原之后，T細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)得以啟動(dòng)和激活；之后活化的T細(xì)胞釋放入血，在經(jīng)歷遷移、滲透和識(shí)別腫瘤細(xì)胞之后，最后殺死腫瘤細(xì)胞。 值得注意的是，T細(xì)胞在被激活之后，一部分分化成效應(yīng)T細(xì)胞，直接發(fā)揮殺傷作用，另外一部分則分化成記憶T細(xì)胞，長(zhǎng)期在患者體內(nèi)存活，在再次遇到腫瘤抗原之后，分化成效應(yīng)T細(xì)胞。這就是ICIs為何能導(dǎo)致部分患者長(zhǎng)期生存的原因。 基于上述理論，我們可以得知，效應(yīng)T細(xì)胞的高活性和記憶T細(xì)胞的形成是ICIs取得良好療效的基礎(chǔ)。在免疫編輯的過(guò)程中，處于免疫清除和免疫平衡階段的患者體內(nèi)的效應(yīng)T細(xì)胞活性優(yōu)于處于免疫逃逸階段的患者，記憶T細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)更多。 換句話說(shuō)，無(wú)論對(duì)于哪一期的腫瘤患者而言，如果早期使用ICIs，更容易克服和糾正免疫逃逸，使機(jī)體恢復(fù)到免疫清除和免疫平衡階段。因此，腫瘤患者接受ICIs的時(shí)機(jī)越早越好。  單藥一線免疫治療 優(yōu)于二線治療 臨床實(shí)踐已經(jīng)證明，對(duì)于晚期腫瘤而言，一線使用ICIs的療效優(yōu)于二線或后線使用。以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）單藥治療為例，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究顯示，帕博利珠單抗一線單藥治療PD-L1 ≥50%和≥1%晚期NSCLC的5年總生存（OS）率分別達(dá)31.9%及16.6%。這兩個(gè)數(shù)據(jù)都高于二線使用帕博利珠單抗（KEYNOTE-010研究）的結(jié)果，即TPS≥ 50%和TPS ≥1%患者的5年OS率分別為25.0%和15.6%。 雖然這種非頭對(duì)頭的不同線數(shù)的數(shù)據(jù)比較尚不能完全說(shuō)明問(wèn)題，但是在每個(gè)臨床研究中，研究組和對(duì)照組的比較都有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 免疫聯(lián)合治療是大部分 晚期腫瘤患者一線治療 對(duì)于大部分晚期腫瘤而言，免疫聯(lián)合治療（包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物或雙免疫治療等）早就成了標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。以晚期NSCLC為例，無(wú)論是國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑還是進(jìn)口PD-1抑制劑，無(wú)論是PD-1/PD-L1抑制劑還是CTLA-4抑制劑，各種聯(lián)合模式都已經(jīng)取得了非常不錯(cuò)的成績(jī)，在國(guó)內(nèi)外獲批大量的一線治療適應(yīng)證。 對(duì)晚期肝癌、腎癌而言，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物則是主要的一線治療聯(lián)合選擇。此外，雙免疫治療在晚期腎癌、NSCLC、胸膜間皮瘤、惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中已經(jīng)獲批一線治療的適應(yīng)證。 ICIs在部分局部晚期 腫瘤治療中非常重要 對(duì)于部分局部晚期腫瘤患者，ICIs也可以盡早介入。PACIFIC研究旨在評(píng)估度伐利尤單抗在經(jīng)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的局部晚期NSCLC患者中鞏固治療的療效。2017年，該研究公布了首個(gè)結(jié)果，即同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期顯著優(yōu)于安慰劑組，并很快地改寫了臨床實(shí)踐。該研究近期報(bào)道5年生存率可達(dá)42.9%，且1/3的患者在5年時(shí)仍處于無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)。 可手術(shù)腫瘤患者能從 圍手術(shù)期免疫治療中獲益 新輔助免疫治療在可手術(shù)的NSCLC、食管癌、乳腺癌患者中也取得了明顯的成績(jī)。近年已陸續(xù)有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道ICIs單藥或聯(lián)合化療、雙免疫治療應(yīng)用于NSCLC新輔助治療使接受手術(shù)患者的主要病理學(xué)緩解（MPR）達(dá)新輔助化療的2倍，且安全性良好。2021年，Ⅲ期CheckMate 816研究顯示納武利尤單抗+化療新輔助治療顯著改善了病理學(xué)完全緩解（pCR）率。2022年3月4日，基于Ⅱ期NADIM研究，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC成人患者新輔助治療。 輔助免疫治療不僅在NSCLC，而且在食管癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、腎癌等腫瘤中都取得了成功。以NSCLC為例，基于IMpower 010研究，2022年3月16日，NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥用于≥1%腫瘤細(xì)胞PD-L1染色陽(yáng)性、經(jīng)手術(shù)切除及以鉑類為基礎(chǔ)化療后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的輔助治療。最近，KEYNOTE-091研究也證實(shí)，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療作為手術(shù)切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的輔助治療，顯著改善了患者的無(wú)病生存期。 綜上所述，理論研究和臨床實(shí)踐一致表明，在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，免疫治療應(yīng)該早用、多用，而不是將其作為腫瘤患者的最后一根“救命稻草”。 |
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