抗癌新藥的研發(fā)是一個耗時長、投入高、風(fēng)險大的項目。往往抗癌新藥的誕生需要經(jīng)過數(shù)年，甚至數(shù)十年的研發(fā)和驗證過程，平均耗資8億美元左右，如果在漫長的研發(fā)時間中有一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題就可能導(dǎo)致整個藥物研發(fā)地前功盡棄。據(jù)統(tǒng)計有97%的抗癌新藥最終沒有通過FDA的審批。

因此，醫(yī)藥公司對于新藥上市的期盼程度往往是不亞于患者的。

但天不遂人愿，有大量的抗癌新藥都倒在了藥物研究的第一道坎——體外實驗。藥物經(jīng)研發(fā)后首先需要在體外環(huán)境下測試藥物，判斷藥物能否切斷癌細胞必要的信號傳遞，殺死癌細胞，并且要保證盡可能不傷害到正常細胞。哪怕藥物有很好的治療效果，但對正常細胞有同樣的傷害也是不可取的。

好不容易邁過這第一道坎，接下來又會有很多藥物被這第二道坎——體內(nèi)研究所阻攔。通過體外實驗的藥物需在動物模型上進行再次測試，在移植了癌細胞的小鼠、大鼠、猴子等實驗動物身上測試藥物的治療效果及安全性。

當(dāng)經(jīng)過前兩輪的篩選，能走到這一步的藥物已經(jīng)所剩無幾。接下來終于可以開展大家比較熟悉的人體臨床研究了。也就是招募相關(guān)患者，在確保患者安全的前提下測試藥物的療效及不良反應(yīng)。如果藥效不理想或不良反應(yīng)過大都會導(dǎo)致藥物無法上市。如果研究人員無法找到提升療效，降低不良反應(yīng)的方法，那就意味著耗費巨大的藥物研發(fā)將宣告失敗。

為什么抗癌新藥研發(fā)成功的概率如此之低？是什么成為了阻礙藥物研發(fā)進程的罪魁禍?zhǔn)啄?？如果能將造成失敗的原因探明一二可能會讓“瀕死”的抗癌新藥起死回生，重新獲得步入市場的機會。

2019年9月份，一篇發(fā)表于《Science Translational Medicine》雜志的研究揭露了抗癌藥物研發(fā)失敗的原因之一——靶點沒有找對。

在一次偶然的情況下，研究人員發(fā)現(xiàn)原先已被證明由MELK 的蛋白過度表達引起增殖的乳腺癌細胞，在研究人員使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)敲除了編碼該蛋白的基因后，癌細胞的生長居然沒有受到任何影響。更為驚奇的是，原先作用于MELK靶點的藥物在失去該靶點后依然可以抑制MELK 敲除的癌細胞生長。

這顯然是因為MELK并不是該藥的靶點，而是另有其“靶”。也就是說，藥物研發(fā)人員找錯了該藥的靶點。

那么這種現(xiàn)象是普遍存在的嗎？其他在研新藥是否都能找對靶點呢？

為了驗證這個猜測，研究人員挑選了包括CASP3，HDAC6， MAPK14，PAK4，PBK 以及 PIM1在內(nèi)的十個靶點的在研靶向藥來進行驗證。結(jié)果不出所料，在靶點被敲去后這些靶向藥依然可以起到腫瘤的抑制作用。

對不同靶點的在研新藥進行基因敲除驗證

后續(xù)，研究人員再次測試了更多靶點的靶向藥物，結(jié)果依然如此。但好在對于已上市的MEK1靶向藥的測試中，在敲初靶點后藥物便無法抑制腫瘤細胞的生長了，從而驗證了上市藥物的可靠性。

那究竟是為什么研究人員會搞錯靶點呢？

研究人員在這些找錯靶點的靶向藥物上發(fā)現(xiàn)了其共同處——都使用了RNA干擾技術(shù)（RNAi），該技術(shù)用小分子 RNA 來降低蛋白表達，以此來找尋藥物的靶點。該技術(shù)雖然操作簡單，價格低廉，但存在同一個小分子 RNA 在細胞里，可能同時抑制多種和其序列相似的基因表達的致命問題，也就是說用該方法找到的靶點并不準(zhǔn)確。

不過RNAi技術(shù)只是一個過渡階段的技術(shù)，先前上市的藥物基本沒有采用該技術(shù)，而在之后的研發(fā)中使用CRISPR技術(shù)可以產(chǎn)生背景更干凈，更好的敲除細胞系，從而避免該情況的發(fā)生。

無獨有偶，近日，一項發(fā)表于Nature子刊《Nature Communications》上的研究揭示了抗癌新藥研發(fā)失敗的另一個原因——體內(nèi)研究中小鼠的實驗數(shù)據(jù)并不可靠。

在體外研究階段，實驗用的小鼠需要植入與人體內(nèi)環(huán)境相同或相似的腫瘤模型以便觀察結(jié)果。以前通常會選用細胞系移植（CDX）模型。而隨著技術(shù)的發(fā)展，如今更多的人源腫瘤異種移植（PDX）模型被移植給小鼠。

研究人員發(fā)現(xiàn)，PDX模型小鼠極易被病毒感染（184例小鼠的研究中有170例小鼠受到感染），從而影響臨床前藥物的評估。

為什么小鼠感染病毒后結(jié)果就不準(zhǔn)確了呢？

研究人員對此給出的解釋是：鼠病毒載量與人體內(nèi)的免疫基因表達密切相關(guān)，且在病毒載量高的腫瘤樣本中，其與癌癥、免疫和藥物代謝相關(guān)的基因表達水平也顯著變化。也就是說，感染病毒的小鼠相當(dāng)于激活了免疫系統(tǒng)，從而自行殺滅體內(nèi)的癌細胞。這就導(dǎo)致本來無效的藥物很可能被誤認為有效。

鼠病毒感染對PDX腫瘤中基因表達的影響

為此，研究人員給出了建議：加強質(zhì)量控制，使用未被小鼠病毒感染的小鼠腫瘤模型。

這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)可以說是為很多研發(fā)失敗的抗癌藥物找到了原因。在體內(nèi)研究階段發(fā)現(xiàn)有藥效問題后可以避免進行后續(xù)的臨床研究，從而避免花費不必要的金錢和時間。

上述的兩個發(fā)現(xiàn)是研究人員在抗癌新藥研發(fā)過程中為數(shù)不多的能找到失敗原因的發(fā)現(xiàn)，很多失敗的原因是我們很難去發(fā)現(xiàn)的，因此也就無法完全解決抗癌藥研發(fā)過程中遇到的種種問題。新藥能否研發(fā)成功不僅需要藥物研發(fā)人員的努力，運氣成分也必不可少。

所以我們還是要更加珍惜現(xiàn)有的治療藥物，爭取讓這些藥發(fā)揮出它們最大的價值。同時我們的目光也不必鎖死在新藥的等待上，老藥的聯(lián)合使用也同樣值得關(guān)注。