近日，同一天發(fā)表在《自然》上的兩篇文章揭示了癌細胞分裂的部分機理，為癌癥治療提供了一種新的思路，科學(xué)家有望根據(jù)此機理獲得一種全新的抗癌藥物。

細胞分裂是指活細胞增殖及其數(shù)量由一個細胞分裂為兩個細胞的過程。細胞分裂模式可以分為絲分裂、減數(shù)分裂、無絲分裂。今天要特別說一下有絲分裂這種最普遍的分列方式，也就是癌細胞進行分裂的方式。

在有絲分裂的過程中會形成一種絲狀的物質(zhì)被稱為紡錘絲，它們可以牽引染色體去到不同的兩個分裂細胞中。植物細胞會直接從分裂細胞的兩極發(fā)出紡錘絲，而在動物細胞中則是由中心體這種只存在于動物細胞中的特殊細胞器發(fā)射出紡錘絲。紡錘絲在被發(fā)出后去牽引染色體，使得染色體得以完整分配，確保細胞分裂的嚴謹與正確。因此對于動物細胞而言，中心體在細胞分裂的過程中有著無可取代的重要地位。

動植物有絲分裂模式圖

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞的分裂對于中心體的依賴程度很高，也就是說如果抑制中心體生長，癌細胞在有絲分裂時染色體排列會出現(xiàn)明顯的延遲和錯誤，導(dǎo)致癌細胞無法增殖甚至死亡。

想要消滅中心體就要破壞其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，科學(xué)家們將目光鎖定在了選擇性polo樣激酶4（PLK4）上，PLK4抑制劑能夠破壞構(gòu)成中心蛋白的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)中心粒的產(chǎn)生，導(dǎo)致中心體衰竭。

然而在使用PLK4抑制劑后出人意料的事情發(fā)生了，大部分癌細胞并沒有出現(xiàn)想象中的因為中心體的衰竭而停止分裂，它們仿佛并沒有受到影響。難道這個思路是錯的？中心體與癌細胞的分裂并沒有關(guān)系？

當(dāng)然不是了！科研人員在經(jīng)過仔細的篩查發(fā)現(xiàn)了一種與中心體功能有關(guān)的編碼蛋白——TRIM37蛋白，它的表達數(shù)與中心體和癌細胞的分裂有著密切的關(guān)系。當(dāng)TRIM37蛋白高表達時，癌細胞才會因為中心體的衰竭而停止了生長甚至死亡，反之則不受影響。也就是說，PLK4抑制劑與TRIM37蛋白對癌細胞存在合成致死性。只有TRIM37高表達的癌細胞在PLK4抑制劑作用下才會被消滅。

TRIM37蛋白水平較高的癌細胞中，抑制PLK4可以

抑制細胞分裂

原來TRIM37是控制癌細胞分裂的真正“操手”，當(dāng)TRIM37水平較低時，PLK4會發(fā)生自組裝，成為細胞分裂所需的微管組織中心，允許細胞進行分裂增殖；而當(dāng)TRIM37水平較高時，會促進一種叫做CEP192的蛋白質(zhì)的降解，這會抑制紡錘體的形成，從而抑制細胞的分裂。

TRIM37以兩種不同的方式，調(diào)控著細胞的分裂

另一項研究給出了相同的結(jié)論，正常細胞在沒有中心粒的情況下也能分裂，這是因為中心粒外周物質(zhì)會接管這項任務(wù)。當(dāng)TRIM37過表達可導(dǎo)致中心粒外周物質(zhì)的降解。這就有效消除了在沒有中心粒的情況下癌細胞分裂所能使用的替代途徑。

TRIM37抑制PLK4合成致死效應(yīng)的模型

根據(jù)以上兩個研究，科學(xué)家提出了癌癥治療的新方案“鑒定出TRIM37水平高的腫瘤，再使用PLK4抑制劑選擇性地殺死癌細胞，使健康細胞相對不受傷害?！?/p>

已有研究發(fā)現(xiàn)PLK4在多種實體腫瘤中均有表達，抑制PLK4表達可以癌細胞分裂停止和細胞死亡。因此，PLK可以被看做一個癌癥治療的潛在靶點，且對于多種癌癥均有效。

目前已有一款PLK4抑制劑進入臨床開發(fā)階段。這款名為CFI-400945的候選藥物由總部位于紐約的Treadwell Therapeutics開發(fā)，是一款first-in-class的口服小分子，目前正在聯(lián)合阿斯利康的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）在難治性三陰性乳腺癌患者中開展一項II期試驗（NCT04176848）。此外，CFI-400945針對復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合癥和前列腺癌等適應(yīng)證的臨床試驗也在進行中。

PLK4能否真正作為癌癥治療靶點還有待進一步的研究，而且這個靶點最大的問題是只能針對TRIM37高水平的癌細胞，作用還是相對比較局限。但是這項研究為癌癥治療打開了全新的思路，可以更多地找尋與中心體復(fù)制及組裝相關(guān)的其他調(diào)節(jié)因子，來探尋出更加有效的靶點造福更多的癌癥患者。