新洞察！靶向ELFN1-AS1和EZH2的治療藥物在細胞存活和奧沙利鉑耐藥方面的潛力來源：生物谷原創(chuàng) 2022-04-12 10:01 結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大常見癌癥，也是第二大癌癥相關(guān)死亡原因。根據(jù)一項估計，2020年有190萬例結(jié)直腸癌病例，超過93.5萬人死亡。 結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大常見癌癥，也是第二大癌癥相關(guān)死亡原因。根據(jù)一項估計，2020年有190萬例結(jié)直腸癌病例，超過93.5萬人死亡。大多數(shù)早期結(jié)直腸癌患者可以通過手術(shù)治愈，但晚期結(jié)直腸癌患者確診時預(yù)后較差。 目前，奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(即FOLFOX方案)被廣泛用作晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。然而，由于缺乏有效的預(yù)測標記物來確定哪些患者將從此類治療中受益，因此這種反應(yīng)并不令人滿意。 盡管在過去的幾十年里已經(jīng)取得了顯著的進展，但結(jié)直腸癌對奧沙利鉑耐藥的分子機制仍然知之甚少。因此，尋找有效的診斷和治療結(jié)直腸癌的生物標志物和靶點迫在眉睫。
圖片來源: https:///10.1038/s41392-022-00902-6 近日，中南大學的研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer”的文章，這項研究強調(diào)了以ELFN1-AS1和EZH2為靶點的藥物在細胞存活和奧沙利鉑耐藥方面的潛力，這是基于它們對Meis1表達的控制，值得進一步驗證作為一種前瞻性的治療策略。 奧沙利鉑廣泛用于結(jié)直腸癌(CRC)的一線治療，但估計有50%的患者最終會因為獲得性耐藥性而停止治療。這項研究表明，在結(jié)直腸癌中檢測到Meis1的表達減弱，并損害了結(jié)直腸癌患者的生存。 Meis1通過阻止DNA損傷修復(fù)而損害小鼠的CRC細胞存活率和腫瘤生長，并增強了CRC細胞對奧沙利鉑的敏感性。從機制上講，Meis1抑制后的奧沙利鉑耐藥性嚴重依賴于FEN1表達的增強。 隨后，研究者證實了EZH2-DNMT3a被lncRNA ELFN1-AS1輔助定位Meis1的啟動子，從表觀遺傳上抑制了Meis1的轉(zhuǎn)錄。在此基礎(chǔ)上，針對Meis1在奧沙利鉑耐藥中的作用進行了治療，該結(jié)果表明，奧沙利鉑與ELFN1AS1 ASO或EZH2抑制劑GSK126聯(lián)合使用可以顯著抑制腫瘤生長并逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥性。
結(jié)直腸癌ELFN1/AS1/EZH2/DNMT3a/Meis1/FEN1軸的主要分子機制模型和藥物干預(yù)示意圖 圖片來源: https:///10.1038/s41392-022-00902-6 綜上所述，這項研究闡述了結(jié)直腸癌中MEIS1降低的潛在機制及其在奧沙利鉑耐藥中的作用。Meis1抑制后的奧沙利鉑耐藥性嚴重依賴于增強FEN1的表達。MEIS1的表達受損是由EZH_2DNMT3a輔助lncRNA ELFN1-AS1介導的，位于MEIS1的啟動子上，從表觀遺傳上抑制了MEIS1的轉(zhuǎn)錄。 Meis1可提高小鼠結(jié)直腸癌細胞的活力和腫瘤生長，并通過阻止DNA損傷修復(fù)來增強奧沙利鉑對結(jié)直腸癌細胞退行性變的敏感性。這項研究強調(diào)了以ELFN1-AS1或EZH2為靶點的藥物在細胞存活和奧沙利鉑耐藥方面的潛力，這是基于它們對Meis1表達的控制，值得進一步驗證作為一種前瞻性的治療策略。（生物谷 Bioon.com） 參考文獻
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