【原】Mol Neuro綜述：炎癥在神經(jīng)變性中的作用——新見解和新進展

brainnews 2022-04-05

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肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和額顳葉變性(FTLD)是成人發(fā)病的進行性神經(jīng)退行性疾病，屬于同一疾病譜。在ALS中，運動系統(tǒng)主要受到運動皮層、腦干和脊髓中運動神經(jīng)元(MN)退化的影響，而在FTLD中，額葉和前顳葉皮層主要受到影響。fALS(40%)和fFTD(25%)的最常見原因是9號染色體開放閱讀框72基因(C9orf72)的5'非編碼區(qū)中的GGGGCC六核苷酸重復(fù)擴增(HRE)。

神經(jīng)退行性過程伴隨著神經(jīng)炎癥，類似于在其他神經(jīng)退行性疾病中觀察到的情況。這種對神經(jīng)元損傷的炎癥反應(yīng)被認為是重要的并且可能有助于疾病的發(fā)病機制。這篇綜述目的是描述神經(jīng)炎癥在C9-ALS/FTD發(fā)病機制中的作用，并將其與針對這些疾病提出的不同疾病機制聯(lián)系起來。

2022年3月18日，魯汶大學(xué)神經(jīng)科學(xué)、實驗神經(jīng)學(xué)和魯汶腦研究所(LBI)系的Philip Van Damme課題組在Mol Neurodegener上發(fā)表了題為“The role of inflammation in neurodegeneration: novel insights into the role of the immune system in C9orf72 HRE-mediated ALS/FTD”的綜述文章，該文章綜述了由C9orf72-HRE介導(dǎo)的ALS發(fā)生機制，尤其重點討論了神經(jīng)炎癥在疾病過程中發(fā)揮的重要作用。

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C9 ALS/FTD的發(fā)病機制

在深入研究神經(jīng)炎癥的作用之前，本文首先簡要概述C9-ALS/FTD中最重要的疾病機制。目前，有三個非互斥假設(shè)解釋了C9orf72 HRE在疾病中的作用（圖1）：

(1)功能喪失機制，C9orf72轉(zhuǎn)錄物水平降低導(dǎo)致C9orf72蛋白水平降低，更廣為人知的是C9orf72單倍體不足；

(2)RNA foci形成的毒性功能增益機制，其中正義和反義HRE RNA隔離RNA結(jié)合蛋白和其他蛋白質(zhì)；

(3)由正義和反義HRE RNA的RAN翻譯組成的毒性功能獲得機制導(dǎo)致毒性DPR。

圖1：C9orf72-ALS/FTD中不同疾病機制的概述

主要炎癥通路

在回顧神經(jīng)炎癥在C9-ALS/FTD中的作用之前，本文簡要討論神經(jīng)炎癥中神經(jīng)膠質(zhì)細胞中激活的細胞內(nèi)信號通路。

主要包括（圖2）：

(1)Janus激酶(JAK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)；

(2)有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和活化B細胞(NFκB)的核因子kappa輕鏈增強劑；

(3)含有3(NLRP3)炎性體的NOD樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域。

圖2：主要的炎癥通路

C9ALS/FTD中的神經(jīng)炎癥

盡管神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性變中的確切作用仍存在爭議，但免疫系統(tǒng)失調(diào)是幾乎所有神經(jīng)退行性疾病的病理標志。它由神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活和促炎性MAPK和NF-κB信號通路的激活增加、細胞粘附分子的細胞表面表達增加、促炎酶的胞質(zhì)表達增加和促炎分泌蛋白（如細胞因子）的釋放增加組成，趨化因子和生長因子。

雖然神經(jīng)炎癥主要在患者和體內(nèi)模型系統(tǒng)中進行研究，因為該過程的固有性質(zhì)需要多種細胞類型和分泌的分子相互作用，但iPSC領(lǐng)域的最新進展也使得研究相關(guān)細胞中的一些失調(diào)過程成為可能體外類型。

此外，iPSCs還能夠研究解除管制過程的細胞自主機制，因為細胞對與其他細胞類型的相互作用是單一的。這總結(jié)在圖3中。

圖3：C9-ALS/FTD中起作用的神經(jīng)炎癥通路概述

STING通路在C9 ALS/FTD中的關(guān)鍵作用

最近，免疫領(lǐng)域的一個新的關(guān)鍵參與者與ALS和C9-ALS/FTD相關(guān)聯(lián)。該途徑稱為環(huán)狀GMP-AMP合酶(cGAS)–干擾素基因刺激物(STING)途徑，如圖4所示。除了作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分外，STING信號傳導(dǎo)還參與自噬、細胞凋亡和壞死性凋亡。

STING信號通路主要通過自噬降解STING蛋白來調(diào)節(jié)。由于C9orf72蛋白參與內(nèi)溶酶體運輸和自噬，C9orf72水平的喪失導(dǎo)致STING蛋白的延遲降解和I型干擾素反應(yīng)的激活增加。

此外，通過使用STING拮抗劑對該通路的藥理學(xué)抑制能夠減輕過度活躍的I型干擾素反應(yīng)，進一步強調(diào)STING通路是潛在的治療靶點。

圖4：STING通路概述、C9orf72的參與及其與C9ALS/FTD的關(guān)系

總結(jié)

在這篇綜述文章中，作者概述了神經(jīng)炎癥在C9orf72 HRE引起的ALS和FTD發(fā)病機制中的作用。

C9orf72基因在先天免疫細胞中高度表達，多項研究表明由C9orf72基因突變引起的免疫系統(tǒng)功能障礙，需要進一步的研究來闡明神經(jīng)炎癥在C9-ALS/FTD神經(jīng)退行性過程的起始和傳播中的作用，并且外周免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)之間的串擾也需要進一步研究。

鑒于C9orf72在免疫系統(tǒng)中的作用，在C9-ALS/FTD中進行抗炎治療是有值得期待的，對神經(jīng)炎癥反應(yīng)的更好表征將有望導(dǎo)致靶向治療策略。

參考文獻

Masrori P, Beckers J, Gossye H, Van Damme P. The role of inflammation in neurodegeneration: novel insights into the role of the immune system in C9orf72 HRE-mediated ALS/FTD. Mol Neurodegener. 2022;17(1):22. Published 2022 Mar 18. doi:10.1186/s13024-022-00525-z

編譯作者：隨藝（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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