4月1日，《大腦》雜志在線發(fā)表了題為《重新激活無義介導(dǎo)的mRNA降解通路可有效對抗C9orf72雙肽重復(fù)序列的神經(jīng)毒性》的研究論文。該項研究揭示了導(dǎo)致部分肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的新機制，證實了激活無義介導(dǎo)的mRNA降解通路可以作為治療ALS的新策略，并發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)有的用于治療哮喘的藥物有可能成為治療ALS的新藥。該研究工作由中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室徐進研究組完成。

ALS，俗稱漸凍人癥，是一種由于運動神經(jīng)元進行性死亡造成的嚴重的神經(jīng)退行性疾病。目前對ALS缺乏有效的干預(yù)治療手段。一旦確診，患者多在3-5年內(nèi)去世，因此對ALS新藥的研發(fā)有迫切需求。C9orf72的遺傳學(xué)變異不僅是造成家族性ALS最常見的因素，也會導(dǎo)致部分散發(fā)性ALS。與多數(shù)基因突變不同，C9orf72 基因非編碼區(qū)內(nèi)的六堿基重復(fù)序列(HRE)是致病的主要原因。這些重復(fù)序列還可以被翻譯成具有神經(jīng)毒性的雙肽重復(fù)序列。同時，有證據(jù)表明C9orf72和其他一些ALS致病基因可能會影響RNA代謝等共同的功能通路，但是它們造成神經(jīng)毒性的具體機制尚不完全明確。

在該研究中，徐進團隊首先通過對ALS患者大腦組織、人源細胞進行大量生物信息學(xué)數(shù)據(jù)的分析和比對，發(fā)現(xiàn)C9orf72 六核苷酸重復(fù)序列可以抑制一條稱為無義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD）通路。然后他們在細胞、果蠅、小鼠等實驗?zāi)Ｐ椭羞\用多種方法對這一結(jié)論進行了驗證，并發(fā)現(xiàn)了C9orf72雙肽重復(fù)序列可以通過增加應(yīng)激顆粒(stress granule)并減少Processing body的產(chǎn)生來抑制NMD這一細胞生物學(xué)機制。NMD是細胞中清除有害、錯誤RNA產(chǎn)物的一種監(jiān)測及防御機制。因此，他們嘗試激活NMD通路來阻礙C9orf72重復(fù)序列的神經(jīng)毒性并檢驗NMD作為藥物靶點的可能性。在細胞和果蠅模型中增加NMD通路的核心蛋白UPF1的表達可以有效阻礙C9orf72重復(fù)序列的神經(jīng)毒性。此外，通過對一些潛在的NMD激活劑進行反復(fù)驗證，他們發(fā)現(xiàn)Tranilast有穩(wěn)定的激活NMD通路的特征，并可以同樣對C9orf72重復(fù)序列的神經(jīng)毒性起到保護作用。鑒于從1980年代開始Tranilast（曲尼斯特）就在臨床中用于治療哮喘，并有較強的安全性，也可以通過血腦屏障，這項新的研究將促進Tranilast及其他NMD激活劑作為治療ALS創(chuàng)新藥的動物實驗及臨床研究，為ALS患者帶來新的希望。

該項工作主要由徐進課題組博士許望超在研究員徐進的指導(dǎo)下完成，并得到了包普花、蔣昕和其他作者的幫助。該工作得到國家自然科學(xué)基金(81771425)、百人計劃和上海浦江人才計劃(12PJ1410000)的資助。相關(guān)發(fā)明專利在審批中。

模式圖。C9orf72六核苷酸重復(fù)序列或GR/PR通過抑制NMD通路造成神經(jīng)元退化（上排）。通過過表達NMD核心基因UPF1或給予NMD激活劑Tranilast處理重新激活NMD通路后具有神經(jīng)保護作用（下排）。