2022年3月19日，F(xiàn)DA批準了首款LAG-3抑制劑Relatlimab聯(lián)合納武單抗（Nivolumab，納武利尤單抗）的固定劑量組合Opdualag上市，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的12歲或以上的兒童及成年患者。

這是首個正式獲得批準上市的LAG-3抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合治療方案，基于hase 2/3 RELATIVITY-047 試驗（NCT03470922）的結(jié)果。這項試驗對比了Opdualag方案與納武單抗單藥方案治療黑色素瘤患者的療效差異，Opdualag方案降低了患者22%的進展或死亡風險。

顯然，Opdualag方案讓患者無進展生存期翻倍的原因，主要在于LAG-3抑制劑Relatlimab在LAG-3表達陽性的患者當中發(fā)揮出的效果。那么，這個LAG-3又是怎樣的一個靶點呢？

與CTLA-4和PD-1相似，LAG-3（淋巴細胞激活基因3）也是一種具有負調(diào)節(jié)效果的T細胞表面免疫檢查點。當它的功能被激活的時候，T細胞的增殖與活化會受到抑制；反過來說，使用LAG-3抑制劑來抑制這個檢查點的功能，T細胞的增殖與活化等功能會更強。

圖中左側(cè)是“激動性抗體”，激活這些靶點能夠強化T細胞的殺傷能力；圖中右側(cè)則是“抑制性抗體”，激活這些靶點會抑制T細胞的殺傷功能。

但是與PD-1/PD-L1這對免疫檢查點不同的地方在于，LAG-3并不僅僅影響T細胞的功能，它還能夠促進樹突狀細胞（DC）的成熟。樹突狀細胞是一種非常關(guān)鍵的抗原提呈細胞，簡單來說，它能夠像一個“信使”一樣，將獨屬于癌細胞的抗原呈遞給具有免疫效果的細胞，例如B細胞和T細胞，為這些細胞賦予定向識別以及攻擊癌細胞的能力。

因此，除了LAG-3抑制劑以外，LAG-3激動劑以及LAG-3都有可能成為藥物，前者用于減弱自身免疫反應(yīng)（用于某些自免疾病，例如斑塊型銀屑病），后者可以作為癌癥疫苗、激活樹突狀細胞。

而與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時，兩藥將發(fā)揮協(xié)同效果，激發(fā)出T細胞更強的活性，從而取得更好的療效。

總的來說，研究者認為LAG-3將成為一種比CTLA-4和PD-1/PD-L1更有價值的免疫檢查點，有希望推動癌癥的免疫治療進入一個全新的世代。

除了此次獲批的LAG-3+PD-1方案以外，目前臨床上還有幾種比較經(jīng)典的雙免疫藥物組合，或已經(jīng)獲批上市，或已經(jīng)在臨床試驗當中取得了非常不錯的數(shù)據(jù)。

以首個獲批的雙免疫聯(lián)合治療方案、經(jīng)典的“O+Y”（納武單抗+伊匹木單抗）為代表的PD-1+CTLA-4抑制劑雙免疫方案，是奠定雙免疫療法“療效超越PD-1”的基礎(chǔ)。

盡管納武單抗取得了成功，但仍有幾款PD-1/PD-L1抑制劑與其它CTLA-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用方案，效果比較有限。在這樣的情況下，研究者嘗試了另一種免疫治療藥物，TIGIT抑制劑，以作為PD-1/PD-L1抑制劑的新“搭檔”。

目前已經(jīng)有幾項臨床試驗項目在推進，其中一些組合展現(xiàn)出了不錯的潛力。

免疫“雙抗”指一類能夠同時作用于兩個免疫檢查點的藥物，其中包括了PD-1/CTLA-4雙靶點抑制劑，以及抑制PD-L1并同時激活4-1BB的特殊“雙抗”。與“雙免疫”組合相比，這類“雙抗”最大的特點在于，它們能夠在取得與“雙免疫”方案相近甚至更高的療效的同時，保持與單藥使用接近的不良反應(yīng)，即這類藥物的不良反應(yīng)遠低于“雙免疫”方案。

目前，不論是“雙免疫”方案，還是“雙抗”，都是目前免疫治療發(fā)展最重要、最關(guān)鍵的方向?；蛩幬飬R為大家整理了一部分正在招募患者的臨床試驗項目，如果大家想要進一步地了解這些項目，或申請入組，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。