近年來，癌癥免疫治療的臨床應(yīng)用取得了顯著進展，已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后癌癥的另一有效治療手段。在各種免疫治療方式中，免疫檢查點療法是近幾年獲得突出療效的治療方法。

免疫檢查點是一類免疫抑制性的分子，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫檢查點成為免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。

圖片來源： Ann Transl Med. 2015 Oct;3(18):267

細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CytotoxicT-Lymphocte-associated Antigen-4，CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白1（Programmed Death protein-1，PD-1）是目前研究相對透徹的免疫檢查點分子，目前全球已批準上市的三種免疫檢查點抑制劑主要是靶向這兩個免疫檢查點分子，分別是2011年批準的特異性結(jié)合T細胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物Ipilimumab以及2014年批準的特異性結(jié)合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物Pembrolizumab和Nivolumab。除了上述兩個主要的免疫檢查點外，各大藥企同時也將研發(fā)目光轉(zhuǎn)向開發(fā)新的作用靶點，如TIM3、LAG3、KIR、GITR、VISTA、IDO1、4-1BB、TDO2等。除已上市的三種免疫檢查點抑制劑外，目前正處于臨床試驗階段的免疫檢查點抑制劑總結(jié)如下：

CTLA-4抑制劑

CTLA-4位于活性T細胞表面，其胞內(nèi)段包含一個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），其配體B7.1、B7.2與其結(jié)合后，ITIM募集蛋白酪氨酸磷酸酶家族，逆轉(zhuǎn)第一信號刺激導(dǎo)致的信號分子磷酸化，從而抑制T細胞活化，主要在免疫系統(tǒng)活化早期發(fā)揮作用。目前進入臨床試驗和上市的CTLA-4抑制劑有Ipilimumab和Tremelimumab兩種，其中Ipilimumab是全球首個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，是全人源化的IgG1單抗，其主要適應(yīng)癥是不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤；而Tremelimumab是全人源化的IgG2單抗，目前進行臨床試驗的適應(yīng)癥主要是晚期惡性黑色素瘤和間皮瘤。

PD-1抑制劑

PD-1是T細胞表面的重要抑制分子，其胞內(nèi)段含有一個ITIM和一個免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM），ITSM介導(dǎo)了蛋白酪氨酸磷酸酶家族磷酸酶的募集以及對T細胞活化信號的抑制，其配體為PD-L1和PD-L2，主要在免疫系統(tǒng)效應(yīng)期的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。目前已批準上市的免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab均為PD-1抑制劑，除此以外目前正處于臨床試驗的PD-1抑制劑還有Pidilizumab（CT-011）和MEDI0608（AMP-514）。

其中Pembrolizumab是人源化IgG4單抗，主要適應(yīng)癥是晚期或不可切除的惡性黑色素瘤；而Nivolumab是全人源化IgG4單抗，其主要適應(yīng)癥是惡性黑色素瘤及BRAF V600野生型不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

PD-L1抑制劑

PD-L1和PD-L2是抑制連接PD-1受體的B7家族分子的配體，其中PD-L1在多種腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中造血細胞中有誘導(dǎo)性的表達，其表達水平與某些惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)負相關(guān)。目前處于臨床試驗的PD-L1抑制劑包括MPDL3280A、MEDI4736和MSB-0010718C等，其中MPDL3280A是全人源化的IgG1單抗，與PD-L1高親和力結(jié)合后阻斷了PD-L1與PD-1即B7.1的相互作用，達到抑制PD-1/PD-L1通路的作用，臨床試驗的適應(yīng)癥主要為非小細胞肺癌和移行性膀胱癌。

IDO-1抑制劑

吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）是分解色氨酸（tryptophan）的重要酶，在多種腫瘤細胞中表達，介導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。目前處于臨床試驗的IDO-1抑制劑主要有Elotuzumab、INCB024360、Indoximod（NLG-9189）和NLG-919等，其臨床適應(yīng)癥主要是乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤等。

KIR抑制劑

殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（Killer-cellImmunoglobulin-like Receptor，KIR）是表達在NK細胞和部分T細胞表面的受體，能特異性識別細胞表面MHCI類分子并與之結(jié)合，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。Lirilumab（BMS-986015）是一種人源化KIR單抗，其臨床適應(yīng)癥主要是血液學(xué)或?qū)嶓w瘤。

LAG-3抑制劑

淋巴細胞活化基因3蛋白（LymphocyteActivation Gene 3 protein，LAG3）是分布于活化T細胞、NK細胞和樹突狀細胞中的一種可與MHCII類分子結(jié)合的免疫負調(diào)節(jié)分子，具有維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和參與免疫調(diào)節(jié)的功能，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前處于臨床試驗的LAG-3抑制劑主要有IMP321和BMS-986016，其臨床適應(yīng)癥主要為黑色素瘤、血液學(xué)或?qū)嶓w瘤。

4-1BB（CD137）抑制劑

4-1BB（CD137）是表達在活化T細胞表面的TNF家族成員，是一種可誘導(dǎo)的T細胞表面受體，4-1BB及其配體是CD28/B7共刺激信號途徑之外的另一重要共刺激分子，其介導(dǎo)的協(xié)同刺激信號能促進T細胞活化、增殖、分化。目前處于臨床試驗階段的4-1BB抑制劑主要有Urelumab(BMS-663513)和PF-05082566，其臨床適應(yīng)癥主要為血液學(xué)或?qū)嶓w瘤。

OX40（CD134）抑制劑

OX40（CD134）是表達于活化T細胞表面的TNF家族成員，能提供T細胞增殖和刺激信號,誘導(dǎo)Th2細胞產(chǎn)生細胞因子,促進B細胞分化成漿細胞,促進抗體產(chǎn)生等。目前處于臨床試驗階段的OX40抑制劑有MEDI6469，其臨床適應(yīng)癥主要為實體瘤。

參考文獻：

1．Márquez-RodasI, Cerezuela P, Soria A, Berrocal A, Riso A, González-Cao M, Martín-Algarra S.Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma.Ann Transl Med.2015 Oct;3(18):267

2．Ito A, KondoS, Tada K, Kitano S. Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors.Biomed Res Int. 2015;2015:605478

3．Agarwala SS. PracticalApproaches to Immunotherapy in the Clinic. Semin Oncol. 2015 Dec;42 Suppl3:S20-7

（來源：CellularMedicine 2015-12-10）