隨著免疫治療研究的深入，越來(lái)越多的免疫治療方案被列入各大指南推薦，作為各類(lèi)癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案乃至前線(xiàn)治療方案應(yīng)用。在我國(guó)，最新的醫(yī)保目錄中已經(jīng)納入了四款PD-1抑制劑，免疫治療的應(yīng)用勢(shì)必會(huì)更加普及。

但隨著新方案在患者當(dāng)中的普及，因免疫藥物而導(dǎo)致的一些特殊的不良反應(yīng)，也成為了必須重視的要點(diǎn)。與已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用的化療、靶向治療相比，免疫治療會(huì)導(dǎo)致一些獨(dú)特的不良反應(yīng)，其應(yīng)對(duì)方式與既往方案自然存在一些差異。

小匯參考國(guó)外專(zhuān)家的匯報(bào)，以納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y）的雙免疫方案為主要范例，為大家總結(jié)了免疫相關(guān)不良事件的知識(shí)以及應(yīng)對(duì)方案，希望能夠?yàn)檎诮邮苊庖咧委熁蛴幸庀蚪邮苊庖咧委煹幕颊咛峁椭?/p>

免疫相關(guān)不良事件（irAEs），是一類(lèi)因免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療而導(dǎo)致的獨(dú)特的不良事件。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)直接地調(diào)節(jié)人體免疫功能，因此所有免疫細(xì)胞能夠到達(dá)的位置，都可能在免疫治療的過(guò)程中發(fā)生免疫相關(guān)不良事件。

人體不同部位、不同組織可能發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件的類(lèi)型也不同。大多數(shù)情況下，免疫相關(guān)不良事件都是因免疫細(xì)胞攻擊正常人體細(xì)胞而導(dǎo)致的。

最嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件，正是讓所有人聞風(fēng)喪膽的“免疫因子風(fēng)暴”。

①大部分的免疫相關(guān)不良事件會(huì)發(fā)生在治療的前12周；

②類(lèi)固醇可以用于治療幾乎所有的免疫相關(guān)不良事件，但患者通常需要接受長(zhǎng)時(shí)間的治療；

③免疫相關(guān)不良事件可能在得到控制之后的一段時(shí)間再次復(fù)發(fā)，尤其是免疫相關(guān)的結(jié)腸炎和肝炎；

④即使在治療的前期沒(méi)有任何相關(guān)事件發(fā)生，在治療的后期，仍可能發(fā)生免疫相關(guān)不良事件；

⑤不同部位的免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生時(shí)間有一定的規(guī)律性，即不同的起始動(dòng)力學(xué)；比如：皮膚首先出現(xiàn)，緊接著是消化道、肝臟、肺臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)和腎臟等。

在一項(xiàng)基于納武單抗的研究中，研究者分析了免疫相關(guān)不良事件發(fā)生的規(guī)律。

我們可以看到，發(fā)生于皮膚部位的免疫相關(guān)不良事件最早出現(xiàn)，且發(fā)生率一直保持在非常高的水平；消化道部位的免疫相關(guān)不良事件其次，其最高發(fā)生率能夠超過(guò)皮膚部位；內(nèi)分泌系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生較晚，大約在治療十周左右發(fā)生，但在治療的后期，仍維持著較高的發(fā)生率。

研究者指出，如果接受類(lèi)固醇或其它免疫抑制劑治療，大多數(shù)的免疫相關(guān)不良事件都是可逆的。早期發(fā)現(xiàn)和治療，能夠降低這些免疫相關(guān)不良事件導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

通常情況下，免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生部位與腫瘤的原發(fā)部位無(wú)關(guān)；但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治療更易發(fā)生免疫相關(guān)肺炎，黑色素瘤患者更易發(fā)生白癜風(fēng)。

在納武單抗+伊匹木單抗（O+Y）雙免疫聯(lián)合方案與納武單抗（O）單藥方案治療的臨床試驗(yàn)中，研究者同時(shí)分析了接受治療的患者發(fā)生3級(jí)或以上嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的時(shí)間與治療方案之間的關(guān)系。

結(jié)果顯示，接受O+Y方案治療的患者，發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的時(shí)間更早，更傾向于發(fā)生在接受治療的10周左右。而相對(duì)來(lái)說(shuō)，接受O單藥治療的患者，發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的時(shí)間更晚一些。

值得注意的是，研究中有少數(shù)患者的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件發(fā)生在接受治療50周之后。這也提醒了我們，在接受免疫治療的整個(gè)過(guò)程中都應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注免疫相關(guān)不良事件的征兆，絕對(duì)不能因?yàn)橹委熢缙谖窗l(fā)生不良事件，就想當(dāng)然地認(rèn)為患者不會(huì)發(fā)生任何意外。

專(zhuān)家指出，從發(fā)生率來(lái)說(shuō)，接受O+Y方案治療的患者，免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率更高，而且其發(fā)生率會(huì)隨著用藥劑量的提升而上升。

在發(fā)生率更高的同時(shí)，接受O+Y方案治療的患者，免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生更加頻繁、更加嚴(yán)重，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

總得來(lái)說(shuō)，大部分免疫相關(guān)不良事件，尤其是發(fā)生在消化道、肝臟、肺臟及腎臟的事件都能夠通過(guò)對(duì)癥治療緩解。但發(fā)生在內(nèi)分泌系統(tǒng)和皮膚的免疫相關(guān)不良事件的緩解率比較低，尤其是內(nèi)分泌系統(tǒng)的事件，僅有約60%的患者通過(guò)對(duì)癥治療緩解。

包括類(lèi)固醇在內(nèi)的各類(lèi)免疫抑制劑是免疫相關(guān)不良事件治療的最主要手段。對(duì)于不同級(jí)別的免疫相關(guān)不良事件，藥物的應(yīng)用以及對(duì)于免疫治療方案的調(diào)整也有不同的規(guī)范。

對(duì)于發(fā)生在不同部位、不同組織器官的免疫相關(guān)不良事件，處理方案也有一定的差異。總之，治療方案最基本的原則之一在于，應(yīng)當(dāng)與治療專(zhuān)家保持密切的聯(lián)系，根據(jù)每一名患者的自身特點(diǎn)，有針對(duì)性地治療。

①有自身免疫性疾病史，或有進(jìn)行性的、正在接受治療的自身免疫性疾病的患者，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的時(shí)候，自身免疫性疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)高；

②根據(jù)一些回顧性研究的結(jié)果，先接受PD-1抑制劑治療，再序貫伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）治療，患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更大，且具備下述兩種特點(diǎn)：

• 3~4級(jí)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較高（35%）；

• 其中超過(guò)20%的患者對(duì)伊匹木單抗發(fā)生率3~4級(jí)嚴(yán)重不良事件，其它患者中大部分對(duì)PD-1抑制劑的不良事件發(fā)展為3~4級(jí)。

①常見(jiàn)的低級(jí)別免疫相關(guān)性皮炎表現(xiàn)：

• 網(wǎng)狀紅斑；

• 丘疹、斑塊；

②罕見(jiàn)的免疫相關(guān)性皮炎表現(xiàn)：

• 史蒂文斯-約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）；

• 掌-足底（紅）感覺(jué)障礙/手足綜合征（PPE）；

③免疫相關(guān)性皮炎的發(fā)生率在黑色素瘤患者中較高；

④必要的管理措施：

• 采用照片來(lái)記錄和跟蹤疾病的發(fā)展；

• 咨詢(xún)皮膚科，必要時(shí)進(jìn)行活檢；

• 對(duì)于低級(jí)別的疾病：對(duì)癥治療（抗組胺藥等）；

• 對(duì)于高級(jí)別的疾?。壕植繎?yīng)用或口服類(lèi)固醇藥物，必要時(shí)應(yīng)停止免疫藥物治療。

①常見(jiàn)的免疫相關(guān)性腸炎表現(xiàn)：

• 腹瀉；

• 腸鏡下見(jiàn)彌漫性紅斑，易碎，偶見(jiàn)潰瘍；

• 結(jié)腸組織活檢通常可見(jiàn)組織間質(zhì)CD4+（較多）及CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；

• 偶見(jiàn)胃腸穿孔（1%）、嚴(yán)重腸梗阻或需要手術(shù)的毒性巨結(jié)腸；

②腹瀉的嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)：

• （1~2級(jí)）新發(fā)的水樣便、排便頻率增加超過(guò)50%、排便時(shí)間延長(zhǎng)，或便血；

• （3級(jí)）與基線(xiàn)時(shí)相比，每24小時(shí)排便次數(shù)增加7次或以上；

• （4級(jí)）危及生命、穿孔；

③必要的管理措施：

• 大部分患者可接受對(duì)癥治療或大劑量類(lèi)固醇治療緩解，可能需要長(zhǎng)期用藥（1個(gè)月以上）；

• 對(duì)于類(lèi)固醇難治性患者（用藥48~72小時(shí)以上未見(jiàn)緩解），可以考慮聯(lián)合Infliximab治療；

• 對(duì)于1~2級(jí)腹瀉，首先應(yīng)排除其它病因，并考慮對(duì)癥治療；除非患者持續(xù)出現(xiàn)2級(jí)時(shí)間，則不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用全身性類(lèi)固醇治療；可不中斷免疫治療；

• 對(duì)于3~4級(jí)腹瀉，應(yīng)當(dāng)終止免疫治療；考慮使用大劑量類(lèi)固醇聯(lián)合口服布地奈德治療；對(duì)于難治性患者及持續(xù)腹瀉的患者，考慮聯(lián)合Infliximab治療。

①每次用藥前密切檢視患者的轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平；

②觀(guān)察患者是否存在肝毒性（黃疸、右上象限腹疼痛、嘔吐，或其它非特異性癥狀如發(fā)熱等）；

③3~4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎的必要的管理措施：

• 永久停止免疫治療；

• 考慮肝活檢，申請(qǐng)肝病專(zhuān)家會(huì)診；

• 加強(qiáng)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平監(jiān)測(cè)；

• 治療時(shí)應(yīng)采用大劑量類(lèi)固醇治療，若患者指標(biāo)水平下降，可轉(zhuǎn)為口服類(lèi)固醇；

• 若患者治療72小時(shí)后未見(jiàn)改善或疾病反復(fù)，可考慮加入Mycophenolate治療，必要時(shí)加入Tacrolimus等治療。

①患者的癥狀會(huì)隨治療緩解，部分內(nèi)分泌功能緩慢恢復(fù)，但大部分患者可能需要終身使用氫化可的松甚至是甲狀腺補(bǔ)充劑治療；

②免疫相關(guān)性?xún)?nèi)分泌疾病的管理：

• 對(duì)于中度、重度癥狀患者，仍可繼續(xù)進(jìn)行免疫治療；

• 若患者存在劇烈頭痛，可使用甲潑尼龍治療；

• 若需要使用激素替代治療，應(yīng)尋求內(nèi)分泌專(zhuān)家會(huì)診；

• 對(duì)于激素缺乏類(lèi)患者，在甲狀腺激素補(bǔ)充劑應(yīng)用前，可以使用氫化可的松治療垂體炎；

• 圍手術(shù)期和危重疾病患者，可以考慮氫化可的松治療；

③對(duì)于因免疫治療而導(dǎo)致的1型糖尿病患者（＜1%）：

• 更常見(jiàn)于接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，可能迅速地發(fā)生在治療的任何階段；

• 應(yīng)密切檢測(cè)患者的血糖水平，并在必要時(shí)尋求內(nèi)分泌專(zhuān)家會(huì)診；

• 通常情況下，患者需要終身服用胰島素治療，而大劑量類(lèi)固醇治療的作用尚不明確；

• 若患者血糖水平得到有效控制，可以恢復(fù)免疫治療。

①免疫相關(guān)性肺炎比較罕見(jiàn)，所有級(jí)別的整體發(fā)生率在5%以下；

②PD-L1抑制劑治療中比較罕見(jiàn)，O+Y治療中發(fā)生率較高；

③CT表現(xiàn)通常滯后于患者的疾病進(jìn)展；

④大多數(shù)患者可以通過(guò)免疫抑制劑進(jìn)行治療；

⑤免疫相關(guān)性肺炎的管理：

• 常規(guī)檢測(cè)患者的血氧水平；

• 在免疫治療的過(guò)程中，應(yīng)規(guī)律進(jìn)行X線(xiàn)檢查，必要時(shí)進(jìn)行胸部CT掃描；

• 采用大劑量的類(lèi)固醇治療，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，治療周期應(yīng)在45~60天；

• 若治療72~96小時(shí)未見(jiàn)緩解，考慮聯(lián)合Infliximab治療。