關(guān)鍵詞：靶向藥物，PARP抑制劑，BRCA基因

相信很多患者都發(fā)現(xiàn)了，靶向藥物與靶標(biāo)之間是類似“鑰匙”和“鎖”的關(guān)系。通常情況下，一把鑰匙對(duì)應(yīng)且只對(duì)應(yīng)一把同名的鎖，比如EGFR抑制劑治療EGFR突變陽(yáng)性的患者、HER2抑制劑治療HER2突變陽(yáng)性的患者。

但有一種“抑制劑”藥物卻打破了這個(gè)規(guī)律，成了眾多靶向藥物當(dāng)中的“特例”——這就是PARP抑制劑，主要用于治療BRCA基因突變陽(yáng)性的患者?！癙ARP”和“BRCA”這兩個(gè)靶標(biāo)怎么看都不太一樣。

為何PARP抑制劑有這樣的特殊之處？PARP抑制劑治療BRCA突變患者療效如何？本次，小匯就來(lái)和大家一起聊一聊BRCA突變和它的“克星”PARP抑制劑。

關(guān)鍵詞：DNA修復(fù)，抑癌基因，非伴性遺傳

可能導(dǎo)致的癌癥：乳腺癌，卵巢癌，直腸癌，胰腺癌，前列腺癌等

乳腺癌易感蛋白（BRCA）基因屬于一種抑癌基因，也被稱為看護(hù)基因，其編碼合成的對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)有修復(fù)DNA的功能。一旦此類基因發(fā)生突變，其修復(fù)DNA的功能喪失，細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。

雖然名字叫“乳腺癌易感蛋白”基因，但BRCA基因突變可能導(dǎo)致的癌癥種類遠(yuǎn)不止乳腺癌，這一基因突變同樣可以導(dǎo)致結(jié)卵巢癌、直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

BRCA基因分為BRCA1與BRCA2，兩者并不相關(guān)，但都可參與幫助修復(fù)受損DNA的過(guò)程，或在無(wú)法修復(fù)DNA的情況下破壞細(xì)胞。它們參與染色體損傷的修復(fù)，在DNA雙鏈斷裂的無(wú)錯(cuò)修復(fù)中起重要作用。

BRCA基因突變是一類可以通過(guò)遺傳的方式傳遞給后代的突變類型，不論性別的子女都可能從父母處繼承此突變型。具有BRCA1或BRCA2有害突變的女性，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為健康女性的5倍，發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)約為健康女性的10~30倍。一些研究認(rèn)為，存在BRCA1有害突變的女性，發(fā)生乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)比存在BRCA2有害突變的女性更高。

盡管男性罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)很低，但攜帶了BRCA基因突變的男性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然高于健康男性，并同樣能夠?qū)⑦@一突變型遺傳給自己的子女。

當(dāng)然，BRCA突變并非導(dǎo)致這些癌癥的唯一原因。在女性乳腺癌患者中，僅有約5%~10%歸因于BRCA1或BRCA2突變。流行病學(xué)研究認(rèn)為，BRCA1/2突變的患者同時(shí)存在HER2突變的概率更低，BRCA1突變陽(yáng)性患者的CK5/6突變和EGFR突變概率更高，激素受體陽(yáng)性率更低，多為三陰性乳腺癌。但由于乳腺癌患者基數(shù)龐大，且BRCA突變可能導(dǎo)致的癌種很多，及其不伴性遺傳的特點(diǎn)，BRCA突變?nèi)匀皇峭{人類健康、尤其是女性健康的重要原因。

關(guān)鍵詞：DNA修復(fù)，細(xì)胞程序性凋亡

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）指一類蛋白質(zhì)，由17個(gè)成員組成，分別具有不同的結(jié)構(gòu)和功能，涉及許多細(xì)胞過(guò)程，包括DNA修復(fù)、基因組穩(wěn)定和調(diào)控細(xì)胞程序性死亡過(guò)程。

PARP可以在受到損傷、尤其是DNA損傷的細(xì)胞中被激活，消耗細(xì)胞中的ATP（腺嘌呤核苷三磷酸，可以為細(xì)胞生理活動(dòng)提供能量）修復(fù)受損的DNA，細(xì)胞中的ATP耗盡可能導(dǎo)致細(xì)胞裂解或死亡（壞死）。同時(shí)，PARP還能夠通過(guò)產(chǎn)生PAR來(lái)誘導(dǎo)程序性的細(xì)胞死亡，是細(xì)胞凋亡的重要途徑之一。

關(guān)于PARP還有一些非常有趣的研究。針對(duì)13種哺乳動(dòng)物的研究認(rèn)為，PARP的活性與該物種的最大壽命有關(guān)，很可能有助于延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的壽命。其中壽命最長(zhǎng)的物種（人類）和壽命最短的物種（大鼠）的PARP活性差了5倍，人類PARP-1的自我修復(fù)能力（specific automodification）是大鼠的2倍。壽命達(dá)到100歲以上的人類血液樣本中淋巴母細(xì)胞系具有比年輕個(gè)體（20~70歲）更高的PARP活性。

在一個(gè)正常（或者不正常的）細(xì)胞周期中，細(xì)胞的DNA很可能被破壞了數(shù)千次。如果不能及時(shí)有效地修復(fù)這種破壞，細(xì)胞很可能會(huì)因此而死亡。

PARP與BRCA共同調(diào)控細(xì)胞的DNA修復(fù)過(guò)程。通常情況下，細(xì)胞中常見(jiàn)的DNA修復(fù)方式包括兩種，堿基切除修復(fù)（BER）和同源重組修復(fù)（HRR）。

PARP與細(xì)胞堿基切除修復(fù)過(guò)程相關(guān)，在這一過(guò)程中PARP蛋白會(huì)與DNA損傷位點(diǎn)結(jié)合。使用PARP抑制劑可以阻斷PARP蛋白從DNA損傷位點(diǎn)脫落的過(guò)程，導(dǎo)致蛋白質(zhì)無(wú)法脫落，DNA復(fù)制等過(guò)程無(wú)法順利繼續(xù)。

BRCA（BRCA1、BRCA2和PALB2）與細(xì)胞同源重組修復(fù)過(guò)程相關(guān)，發(fā)生BRCA突變的細(xì)胞無(wú)法進(jìn)行同源重組修復(fù)，只能選擇采用堿基切除修復(fù)的方式。因此，對(duì)發(fā)生了BRCA突變的癌細(xì)胞使用PARP抑制劑，能夠?qū)е掳┘?xì)胞發(fā)生“合成致死”，殺滅癌細(xì)胞。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這是一種通過(guò)PARP抑制劑斬?cái)喟┘?xì)胞的“退路”，迫使它踏入另一條走不通的“死路”中，最終達(dá)成將其殺滅的目的的治療方式。這種方式就如同三十六計(jì)當(dāng)中“圍魏救趙”這一計(jì)，以逆向思維的方式，以表面來(lái)看舍近求遠(yuǎn)的方式，繞開(kāi)問(wèn)題的表面現(xiàn)象，從本源著手解決腫瘤、一招制勝，可以說(shuō)是精彩至極。

由于這樣的特點(diǎn)，PARP抑制劑成為了BRCA突變型腫瘤當(dāng)之無(wú)愧的“克星”。

近期，一些研究也證實(shí)，氧氣含量更低的細(xì)胞（例如正在快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞）對(duì)于PARP抑制劑更加敏感。

目前，已經(jīng)有多款PARP抑制劑獲批上市，用于治療包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌在內(nèi)的多個(gè)癌種。

適應(yīng)癥：

既往接受過(guò)三線以上化療的BRCA突變陽(yáng)性晚期卵巢癌；

鉑類藥物治療緩解后又復(fù)發(fā)的卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者的二線維持治療；

復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者；

BRCA突變陽(yáng)性或疑似陽(yáng)性、HER2陰性，曾接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；

BRCA突變陽(yáng)性胰腺癌患者一線含鉑化療后的維持治療。

奧拉帕利是首款獲批上市的PARP抑制劑藥物，于2014年首次獲批，用于治療BRCA突變陽(yáng)性的乳腺癌患者、胰腺癌患者。奧拉帕利治療乳腺癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.0個(gè)月、客觀緩解率達(dá)到52%，顯著超過(guò)化療組患者的4.2個(gè)月和23%；此外，奧拉帕利治療患者的完全緩解率達(dá)到7.8%，而化療組僅為1.5%。

奧拉帕利治療胰腺癌，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.4個(gè)月，與安慰劑組患者的3.8個(gè)月相比幾乎翻倍；此外，奧拉帕利治療的整體緩解率達(dá)到23%，顯著超過(guò)安慰劑組的12%。

適應(yīng)癥：

鉑類化療敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌，不論患者PARP狀態(tài)如何。

尼拉帕利首次于2017年獲得FDA批準(zhǔn)上市。在針對(duì)553例患者的試驗(yàn)中，BRCA突變陽(yáng)性或疑似陽(yáng)性的患者，接受尼拉帕利治療的無(wú)進(jìn)展生存期為21.0個(gè)月，接受安慰劑治療的無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月；BRCA突變陰性的患者，接受尼拉帕利治療的無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，接受安慰劑治療的無(wú)進(jìn)展生存期為3.9個(gè)月。

適應(yīng)癥：

BRCA突變陽(yáng)性或疑似陽(yáng)性、HER2陰性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。

他拉唑帕利首次于2018年獲得FDA批準(zhǔn)上市。在Ⅲ期EMBRACA試驗(yàn)中，他拉唑帕利治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.6個(gè)月，顯著超過(guò)化療組的5.6個(gè)月，并且在所有患者亞組中均可觀察到獲益。此外，試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)該藥物可以顯著延遲在QOL評(píng)分中出現(xiàn)具有臨床意義的惡化時(shí)間，即可以延緩患者病情的惡化，對(duì)于控制病情有明顯益處。

適應(yīng)癥：

經(jīng)過(guò)兩線或以上化療的BRCA基因突變相關(guān)的晚期卵巢癌；

對(duì)鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌；

既往接受過(guò)雄激素受體靶向療法和紫杉烷類化療的BRCA突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成年患者。

魯卡帕利為首款靶向BRCA陽(yáng)性前列腺癌的PARP抑制劑藥物，也是全球首款用于卵巢癌三線治療的PARP抑制劑，于今年上市。該批準(zhǔn)基于TRITON2研究的結(jié)果，中位隨訪13.1個(gè)月，結(jié)果顯示，在mCRPC和BRCA1/2突變的患者中，客觀緩解率為43.9%，PSA應(yīng)答率為52.0%；60%的患者緩解持續(xù)時(shí)間≥24周。

整體來(lái)說(shuō)，PARP抑制劑藥物的療效較好，在延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期方面的優(yōu)勢(shì)尤其顯著。但目前獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)的PARP抑制劑藥物僅有針對(duì)乳腺癌的奧拉帕利，國(guó)內(nèi)患者難以獲得更多藥物，治療水平仍存在很大的提升空間。

但除了大量引進(jìn)國(guó)外療效確切的藥物，我國(guó)藥企在新藥研發(fā)方面同樣進(jìn)展頗豐。由我國(guó)自主研發(fā)的PARP抑制劑藥物CVL218正式離開(kāi)試驗(yàn)室、步入臨床，開(kāi)始招收患者了！

試驗(yàn)名稱：CVL218 在晚期實(shí)體瘤患者中的耐受性及藥代動(dòng)力學(xué) Ⅰ期臨床試驗(yàn)

研究機(jī)構(gòu)：中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

試驗(yàn)分期：Ⅰa/Ⅰb期

試驗(yàn)人數(shù)：150人

試驗(yàn)?zāi)康模?/span>

Ⅰa 期：

確定 CVL218 單次及多次口服給藥在晚期腫瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性（DLT）及最大耐受劑量（MTD），確定進(jìn)一步 臨床研究的推薦劑量及給藥方案。

Ⅰb 期：

評(píng)估 CVL218 的有效性，包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1、自愿參與研究，簽署知情同意書(shū)，能夠遵照醫(yī)囑完成治療并配合隨訪；

2、年齡18~75歲（含兩端），性別不限；

3、組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診為晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、腸癌、膽道腫瘤、胰腺癌、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等；

4、既往接受過(guò)≤2線用于晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療；

5、根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，患者至少有一處影像學(xué)（CT 或 MRI）可測(cè)量或可評(píng)估病灶（最大徑≥10 mm，若為淋巴結(jié)，是短徑≥1 5mm）；前列腺癌以 PSA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞指標(biāo)納入試驗(yàn)可不要求具有可測(cè)量或可評(píng)估病灶；

6、有證據(jù)能證實(shí)存在胚系或體系BRCA1或BRCA2基因突變，患者需根據(jù)要求提供組織或血液樣本進(jìn)行復(fù)核；

7、ECOG評(píng)分0~1分；

8、更多詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)咨詢全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

申請(qǐng)方式：

需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者可以將基因檢測(cè)報(bào)告、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估，我們的專家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

注：請(qǐng)將基因檢測(cè)報(bào)告、診斷報(bào)告電子版或拍照發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部收到報(bào)告分析完畢后一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系。