CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。簡單一點(diǎn)說，CAR-T 就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，令其識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識別、殺死癌細(xì)胞的治療效果。

2017年，FDA首次批準(zhǔn)了 CAR-T 療法上市，用于治療白血病和淋巴瘤等血液類癌癥，CAR-T 療法的成功應(yīng)用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望，也標(biāo)志著細(xì)胞治療時代的到來。截至目前，FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5款 CAR-T 療法上市，而我國也在2021年批準(zhǔn)了兩款 CAR-T 療法上市。

據(jù)估計，接受 CAR-T 治療后，大約有30%-40%的患者得到持久緩解，這也意味著一大半的患者仍然面臨癌癥復(fù)發(fā)的問題，因此，世界各地的科學(xué)家們都在致力于找到提高 CAR-T 細(xì)胞治療效果的方法。

近日，荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence 的研究論文。

CAR-T 療法，是從癌癥患者的血液樣本中分離出T細(xì)胞，然后在體外進(jìn)行基因工程改造，使T細(xì)胞表面表達(dá)癌癥抗原受體，例如最常見的CD19受體。然后將改造后得到的 CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，這些 CAR-T 細(xì)胞能夠迅速靶向并清除癌細(xì)胞。目前 CAR-T 療法在治療某些血液類癌癥，例如急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等取得了不錯的效果，但在治療實體瘤中依然效果不佳。

對于 CAR-T 臨床治療來說，大多數(shù)治療后的復(fù)發(fā)，要么是因為 CAR-T 細(xì)胞在輸入后持續(xù)時間不夠長，要么是因為患者的癌細(xì)胞低表達(dá)目標(biāo)抗原。

該研究團(tuán)隊推測，雙受體策略可以提高這種免疫療法的有效性并降低治療失敗率。雙受體的 CAR-T 療法，可以增加 CAR-T 細(xì)胞在血液中的持久性，還可能追蹤到傳統(tǒng) CAR-T 無法發(fā)現(xiàn)的隱形惡性細(xì)胞。因此可能降低治療后癌癥復(fù)發(fā)的可能性。

為了解決這兩種導(dǎo)致 CAR-T 治療后癌癥復(fù)發(fā)的問題，研究團(tuán)隊開發(fā)了嵌合共刺激受體（CCR）和嵌合抗原受體（CAR）結(jié)合的T細(xì)胞療法。

其中嵌合共刺激受體（CCR）選擇了 CD38，而嵌合抗原受體（CAR）選擇了已獲得FDA批準(zhǔn)的 CD19 和 BCMA。

體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)動物實驗均顯示，這種雙靶向的 CD38+CAR-T 細(xì)胞療法，相比  CD19-CAR-T 或 BCMA-CAR-T 表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤殺傷效果，且對目標(biāo)抗原表達(dá)水平低的腫瘤細(xì)胞也是如此。此外，由于 CAR 和 CCR 的組合包含了  4-1BB 和 CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域，能夠改善其在體內(nèi)的持久性。

這些結(jié)果表明，嵌合共刺激受體（CCR）和嵌合抗原受體（CAR）結(jié)合的T細(xì)胞療法，能夠改善 CAR-T 細(xì)胞在輸入后持續(xù)時間不夠長、患者的癌細(xì)胞低表達(dá)目標(biāo)抗原這兩大導(dǎo)致治療后癌癥復(fù)發(fā)的問題，從而改善 CAR-T 治療后的效果。(生物谷Bioon.com）