早在1964 年，人們就開(kāi)始用乳酸作為判斷疾病預(yù)后的指標(biāo)。除了組織低灌注之外，許多病因亦可產(chǎn)生高乳酸血癥; 目前乳酸已經(jīng)成為臨床判斷疾病嚴(yán)重程度、評(píng)估療效的重要標(biāo)志物。本文通過(guò)闡述乳酸的代謝特征，明確乳酸產(chǎn)生的病因、乳酸酸中毒(Lactic acidosis,LA) 的診斷及治療進(jìn)展。

產(chǎn)生乳酸化學(xué)方程式: 

丙酮酸主要通過(guò)無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生。人體每天大約產(chǎn)生乳酸20mmol /kg，主要來(lái)源于肌肉組織。乳酸和丙酮酸可互相轉(zhuǎn)換，在肝臟、腎臟等組織細(xì)胞的線粒體內(nèi)代謝，此過(guò)程也稱(chēng)乳酸循環(huán)( 又稱(chēng)為Cori 循環(huán)，圖1) 。乳酸的消耗通過(guò)器官內(nèi)與器官間乳酸穿梭推動(dòng)，而乳酸穿梭是通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)( MCTs) 推動(dòng)的，MCTs 介導(dǎo)乳酸伴H⁺ 的流入和流出。正常情況下，乳酸的生成和消耗是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，因此血漿乳酸濃度非常恒定。

當(dāng)乳酸生成超過(guò)消耗時(shí)就會(huì)出現(xiàn)高乳酸血癥。全身或局部組織缺氧時(shí)，無(wú)氧糖酵解生成大量乳酸。乳酸不但由組織缺氧所致，也可由需氧糖酵解生成。炎癥狀態(tài)下，細(xì)胞因子會(huì)刺激細(xì)胞大量攝入葡萄糖而驅(qū)動(dòng)需氧糖酵解; 堿血癥時(shí)，6-磷酸果糖激酶可驅(qū)動(dòng)需氧糖酵解。需氧酵解和組織缺氧相互間并非獨(dú)立，在某些情況下，兩者可共同促進(jìn)乳酸生成^［1］。70%的乳酸在肝臟清除。膿毒癥患者即使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或肝功能正常，乳酸清除率也降低，可能與丙酮酸脫氫酶被抑制有關(guān)。非膿毒癥、非重度肝硬化患者極少引起血乳酸水平升高; 一旦出現(xiàn)上述情形即可加劇高乳酸血癥。高乳酸血癥常見(jiàn)于急性爆發(fā)性肝衰竭，反映了乳酸清除率下降和生成增加，并且是影響預(yù)后的重要因素。此外，有些藥物會(huì)影響氧化磷酸化，可增加乳酸產(chǎn)生，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的LA，如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和丙泊酚等，因此接受這些藥物治療的患者應(yīng)該仔細(xì)監(jiān)測(cè)。病因高乳酸血癥分為組織缺氧型( A型) 和非組織缺氧型(B型) ，但臨床上的高乳酸血癥可同時(shí)源于缺氧和非缺氧^［1］，有時(shí)很難將兩者絕對(duì)分開(kāi)(表1) 。

血乳酸升高是診斷的必要條件。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血清中乳酸正常值低限是0. 5 mmol /L，但上限值相差較大，介于1. 0～2. 2 mmol /L 不等^［3］。盡管每個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)乳酸的正常值范圍均不一樣，但乳酸高出正常值上限都意味著死亡風(fēng)險(xiǎn)非常高^［4］。因此，一旦乳酸濃度高于上限值甚至較基線值輕度增加，均預(yù)示患者預(yù)后差，需要密切監(jiān)護(hù)。乳酸檢測(cè)可

采用外周靜脈血和動(dòng)脈血，采血時(shí)可使用壓脈帶、冰藏運(yùn)送并且在15 min 內(nèi)檢測(cè)，否則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果^［5］。如果需延時(shí)測(cè)定則需將標(biāo)本冷藏。此外，診斷LA 時(shí)必須血pH 值＜7.35 且［HCO₃^-］≤20 mmol /L。然而，由于存在混合型酸堿平衡紊亂，有時(shí)無(wú)法同時(shí)滿足兩條或兩條都不滿足，所以即便pH 或［HCO₃^-］正常，也無(wú)法排除LA，此時(shí)需結(jié)合臨床實(shí)際情況以及乳酸水平來(lái)診斷LA。

高乳酸血癥時(shí)，應(yīng)該采用一定臨床路徑加以評(píng)估，并給予個(gè)體化治療( 表2) ^［6］循環(huán)和通氣支持A 型LA 治療的重點(diǎn)在于恢復(fù)組織灌注，必要時(shí)可使用血管活性藥物。酸血癥可造成血管對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)遲鈍，需增加兒茶酚胺劑量^［7］。大劑量?jī)翰璺影愤^(guò)度刺激β₂腎上腺素能受體則可減少組織灌注進(jìn)而使高乳酸血癥惡化。因此，使用劑量需謹(jǐn)慎調(diào)整。晶體和膠體均可改善組織灌注，但羥乙基淀粉膠體會(huì)增加急性腎損傷、出血及死亡率。有使用膠體指征時(shí)，可用白蛋白替代。生理鹽水可導(dǎo)致或加劇正常陰離子間隙( AG) 代謝性酸中毒，降低血鈣水平和降低心功能^［8］。此外，高氯性液體可造成急性腎損傷^［9］。因此推薦使用含有HCO₃^-或其前體的平衡鹽溶液如乳酸林格氏液或含有醋酸或葡萄糖酸鹽不含鈣的平衡鹽溶液( 如Plasma-Lyte，勃脈力) ，這些液體不會(huì)導(dǎo)致正常AG 代謝性酸中毒，可減少

急性腎損傷，但偶有報(bào)道可導(dǎo)致代謝性堿中毒。與生理鹽水相比，危重患者輸注平衡鹽液體可減少對(duì)腎臟替代治療的需求，但是最終使用哪種液體意見(jiàn)尚不一致^［10］。雖然乳酸林格氏液體會(huì)增加血液乳酸水平，但乳酸清除能力正常者可忽略不計(jì)。總之，目前仍需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)證明哪種晶體液更安全、更有效。盡管通過(guò)液體復(fù)蘇或血管活性藥物來(lái)維持體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定而改善組織灌注，但如果微循環(huán)持續(xù)障礙，則預(yù)示患者病情惡化和死亡。已經(jīng)證實(shí)有許多藥物( 如多巴酚丁胺、乙酰膽堿和硝酸甘油)可有效改善微循環(huán)而不影響全身循環(huán)，最終有效降低乳酸水平甚至改善預(yù)后^［11］。氧輸送到組織依賴(lài)于心輸出量、局部血流量、血紅蛋白濃度及氧分壓。輸注紅細(xì)胞的目標(biāo)是Hb＞7g /dl。通過(guò)保證適當(dāng)?shù)奈鯘舛葋?lái)維持充分的氧分壓，必要時(shí)使用氣管插管和機(jī)械通氣。有創(chuàng)通氣可防治高碳酸血癥，特別是酸血癥持續(xù)存在或惡化^［12］。糾正酸中毒由于酸性環(huán)境對(duì)機(jī)體不利，因此有學(xué)者推薦靜脈使用碳酸氫鈉糾正嚴(yán)重酸中毒( pH＜7. 2) ^［13］，但是碳酸氫鈉是否可降低患者死亡率或改善血流動(dòng)力學(xué)仍未被證實(shí)。尚無(wú)證據(jù)表明碳酸氫鈉治療一定獲益，主要?dú)w因于可能發(fā)生的兩個(gè)與治療相關(guān)的不良事件: 一是碳酸氫鈉可導(dǎo)致二氧化碳蓄積，后者會(huì)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化; 二是導(dǎo)致pH 依賴(lài)的離子鈣減少而影響心肌收縮力^［7］。只有規(guī)避這些并發(fā)癥才能顯現(xiàn)出碳酸氫鈉治療可能的益處。血液透析可有效阻止離子鈣濃度的下降、預(yù)防容量超負(fù)荷及高滲( 輸注碳酸氫鈉潛在的并發(fā)癥) ，同時(shí)還可清除與LA 相關(guān)的藥物( 如二甲雙胍) 。但在LA 時(shí)，透析清除量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于乳酸生成量。連續(xù)性血液透析相對(duì)于間斷性血液透析往往更受青睞，這主要是因?yàn)檫B續(xù)性血液透析可以較低速度輸注碳酸氫鈉且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小。此外，也可使用減少二氧化碳產(chǎn)生的緩沖液來(lái)糾酸，如三羥甲基氨基甲烷( THAM) 和Carbicarb( 碳酸鈉與碳酸氫鈉1∶1混合物) ^［7］。目前臨床上僅有THAM 可用，未來(lái)仍需要研究既不產(chǎn)生二氧化碳的緩沖液化合物又能夠消耗二氧化碳的新藥來(lái)治療代謝性酸中毒。除了上述復(fù)蘇、糾酸的措施外，還應(yīng)該啟動(dòng)針對(duì)性治療，包括恰當(dāng)使用抗生素治療膿毒癥; 處理心律失常、再同步化治療以及心力衰竭晚期的左室輔助裝置; 冠脈介入治療急性心肌梗死; 手術(shù)治療創(chuàng)傷、組織缺血、中毒性巨結(jié)腸; 透析清除藥物或毒素; 停止使用某些藥物以及減少腫瘤組織體積等等。

鈉-氫交換體( NHE1) 在LA 過(guò)程中被激活，導(dǎo)致心臟細(xì)胞鈉鈣超負(fù)荷。抑制NHE1 可以減輕細(xì)胞損傷。在膿毒癥、缺氧、失血性休克或心臟驟停誘導(dǎo)的LA 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)，使用NHE1 抑制劑可減輕LA 和低血壓，并改善心肌功能及組織氧輸送，啟動(dòng)復(fù)蘇并減少死亡率。然而這些結(jié)果需要對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證對(duì)人是否有效。

腫瘤細(xì)胞通過(guò)利用需氧糖酵解產(chǎn)生乳酸來(lái)作為主要能量來(lái)源(Warburg 效應(yīng))^［14］。腫瘤細(xì)胞周?chē)h(huán)境中的乳酸和H+的清除是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、維持和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)。LDH 和MCT 乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑有望成為腫瘤治療靶點(diǎn)^［15］。

監(jiān)測(cè)組織缺氧程度是衡量復(fù)蘇是否有效，是否需要采取其他措施來(lái)改善氧供與氧耗匹配的一項(xiàng)重要舉措。盡管血乳酸水平的測(cè)量常常用于此目的，但是高乳酸血癥并不一定意味著組織缺氧^［16-17］。另外乳酸檢測(cè)靈敏度有限，如腸缺血的患者乳酸水平可正常^［18］。有作者建議在LA 時(shí)用中心靜脈氧飽和度作為替代或互補(bǔ)的指標(biāo)，其目標(biāo)值＞70%，以確保氧供。一些反映組織缺氧的新方法( 如缺氧誘導(dǎo)因子濃度) ，其有效性仍有待證實(shí)^［19］。盡管乳酸用于評(píng)價(jià)組織缺氧有一定局限性，但血乳酸依然是LA 監(jiān)測(cè)的基石。乳酸可用動(dòng)脈或靜脈血來(lái)檢測(cè)，且可床旁實(shí)時(shí)測(cè)量，因此乳酸檢測(cè)受到臨床醫(yī)生的青睞。盡管一次升高乳酸水平通常提示不良的預(yù)后，但持續(xù)的高乳酸血癥與更差的預(yù)后相關(guān)。但仍注意一過(guò)性的高乳酸血癥并不總是提示臨床預(yù)后差，比如酮癥酸中毒^［20］。通常建議每間隔2～6h 測(cè)量一次乳酸。持續(xù)高乳酸血癥與各類(lèi)疾病住院患者死亡率大幅度增加有關(guān)，不論是休克或是低血壓狀態(tài)。此外，乳酸水平和死亡率存在量-效關(guān)系，乳酸越高，死亡率越高^［3］。有研究表明酸血癥伴高乳酸血癥增加死亡率^［21］。血乳酸變化已經(jīng)可用于指導(dǎo)臨床治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，將血清乳酸水平每2 小時(shí)至少下降20%作為第一個(gè)8 小時(shí)復(fù)蘇的目標(biāo)，達(dá)標(biāo)者病死率明顯下降^［22］。在極度危重患者即使乳酸水平為正常范圍上限也與臨床不良結(jié)果相關(guān)，治療的首要目標(biāo)是將血乳酸正?；?。