近年免疫治療進(jìn)展迅速，但驅(qū)動基因陰性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線免疫治療似乎仍然無法完全離開化療的支持。今年ESMO IO虛擬會議報(bào)道的幾項(xiàng)去化療的免疫治療研究提示驅(qū)動基因陰性NSCLC一線治療中含鉑雙藥化療依然是基石，免疫+抗血管不能改善患者總生存，純免疫治療，包括雙免疫治療只適合特定的患者。

免疫+抗血管TKI一線受挫，二線能否作為？

LEAP-007是一項(xiàng)III期臨床研究，比較帕博利珠單抗（K藥）+侖伐替尼和K藥+安慰劑一線治療PD-L1陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC的療效和安全性。

研究結(jié)果顯示K藥+侖伐替尼相比K藥+安慰劑顯著提高了客觀緩解率ORR（40.5% vs 27.7%），延長了中位無進(jìn)展生存期PFS（6.6個月vs 4.2個月），但兩組中位總生存期OS無顯著差異（14.1個月vs 16.4個月）。

亞組分析顯示，東亞裔、鱗癌、PD-L1 TPS 1-49%、正在吸煙的患者K藥單藥的OS獲益比K藥+侖伐替尼更大。其他亞組兩組OS獲益差異不大。

安全性方面，K藥+侖伐替尼組有5.2%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)死亡，而K藥單藥組只有1.9%。

免疫+抗血管TKI一線治療目前看是沒戲了，那二線治療有沒有戲呢？ESMO IO又報(bào)道了另一項(xiàng)中國進(jìn)行的免疫+抗血管生成藥物的隨機(jī)對照研究：安羅替尼聯(lián)合TQ-B2450（PD-L1單抗）二線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC ，這些都是國產(chǎn)的藥物。

研究共納入101例患者，隨機(jī)分為TQ-B2450+安羅替尼12mg QD（34例）、TQ-B2450+安羅替尼10mg QD（34例）以及TQ-B2450單藥組（33例）。截至2021年10月14日，中位隨訪11.1個月，TQ-B2450+安羅替尼相比TQ-B2450單藥顯著提高了ORR (30.9% vs. 3.0%, P=0.0043)，TQ-B2450+安羅替尼（n=68）與TQ-B2450單藥組（n=33）中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為6.9個月vs 2.7個月（HR=0.43，0.25-0.73，P=0.0014 ），相較于TQ-B2450單藥，TQ-B2450+安羅替尼降低了57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。安全性方面，大多數(shù)的不良反應(yīng)均為1~2級，3級以上的不良反應(yīng)包括高血壓、高甘油三酯血癥和疲乏等，而且是可逆可管理的，整體來說耐受性良好。

這個結(jié)果并不意外，關(guān)鍵是能否改善總生存期呢？目前數(shù)據(jù)仍未成熟，期待有好結(jié)果。

驅(qū)動基因陰性一線免疫治療，化療是最佳拍檔

前述K藥+侖伐替尼一線治療不行，那再加上化療行不行呢？這正是LEAP-006研究的內(nèi)容，這項(xiàng)正在進(jìn)行的III期臨床研究，納入初治的晚期非鱗驅(qū)動基因陰性NSCLC，比較K藥+侖伐替尼+培美曲塞+順鉑或卡鉑和K藥+培美曲塞+順鉑或卡鉑的療效和安全性。該研究的第一部分納入13例患者，ORR達(dá)到69.2%，安全性和耐受性可接受。K藥+化療的基礎(chǔ)上加入抗血管生成藥物能不能改善OS呢？或許可以參考IMPower150 和TASUKI-52(ONO-4538-52)兩個研究。

IMPower150很經(jīng)典，首個成功的免疫（阿替利珠單抗）+化療+抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）一線治療的大型研究。入組患者約80%為白人，近半為PD-L1陰性。研究結(jié)果顯示在驅(qū)動基因陰性患者中，阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗組（ABCP）和阿替利珠單抗+化療組（ACP）的中位OS均比化療+貝伐珠單抗組（BCP）有延長，但ABCP和ACP相比OS的絕對獲益僅0.5個月（19.5個月vs 19個月），驅(qū)動基因陰性患者免疫+化療基礎(chǔ)上添加貝伐珠單抗似乎獲益不大。

圖一 IMPower150研究驅(qū)動基因陰性人群OS曲線

亞組分析顯示，在PD-L1陽性患者中ABCP和ACP的中位OS均比BCP顯著延長，ABCP的OS絕對獲益僅比ACP多1.9個月（24.4個月 vs 22.5個月），PD-L1陽性患者免疫+化療基礎(chǔ)上添加貝伐珠單抗獲益不顯著。

圖二IMPower150研究PD-L1陽性人群OS曲線

而在PD-L1陰性患者中ABCP、ACP和BCP的中位OS無顯著差異，就是說PD-L1陰性患者接受化療+貝伐珠單抗的療效并不比免疫+化療+貝伐珠單抗差，說明這類患者化療是必須的，化療基礎(chǔ)上加免疫或加貝伐珠單抗都能提高療效，兩者差別不大，兩個都加獲益也不會明顯提高。

圖三IMPower150研究PD-L1陰性人群OS曲線

我們再看TASUKI-52(ONO-4538-52)研究，這是全部入組東亞（日本、韓國、臺灣地區(qū)）患者的驅(qū)動基因陰性非鱗晚期NSCLC一線治療的III期研究，比較紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗+O藥（納武利尤單抗）或+安慰劑的療效和安全性。入組患者43%為PD-L1陰性或不確定。

研究結(jié)果顯示紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上添加O藥相比添加安慰劑可顯著延長中位PFS（12.1個月vs 8.1個月）。各個亞組包括PD-L1陰性患者的PFS均一致獲益。

圖四 TASUKI-52研究PFS曲線和亞組PFS獲益分析

目前OS仍不成熟，初步OS分析顯示，兩組中位OS很接近（25.4個月vs 24.7個月），O藥組OS僅有微弱優(yōu)勢，HR 0.85 (95% CI 0.63-1.14)。研究人員認(rèn)為免疫治療已經(jīng)廣泛用于NSCLC二線治療，因此對照組組的中位OS近25個月，遠(yuǎn)超過往研究中對照組15個月左右的中位OS，這導(dǎo)致O藥組的OS優(yōu)勢并不明顯，需要更長的隨訪時(shí)間才能了解添加O藥能否帶來長期的生存獲益。

圖五 TASUKI-52研究OS曲線

IMPower150 和TASUKI-52兩個研究的結(jié)果我們可以看到對于驅(qū)動基因陰性NSCLC一線治療，化療依然非常重要，只要免疫治療添加了化療，加不加貝伐珠單抗對OS獲益不會有很大的影響，而LEAP-007研究顯示免疫治療+抗血管TKI卻連免疫單藥都嬴不了。目前化療才是免疫治療的好搭檔。

IMPower150研究顯示在PD-L1陰性患者中，化療+貝伐珠單抗非常能打，療效可以和免疫+化療、免疫+化療+貝伐珠單抗抗衡。TASUKI-52研究顯示隨著二線免疫治療的廣泛應(yīng)用，不論P(yáng)D-L1表達(dá)，一線化療+貝伐珠單抗的中位OS很有可能達(dá)到25個月，不比免疫+化療+貝伐珠單抗差太多。

基于上述分析LEAP-006研究的OS結(jié)果可能不會有很大的驚喜，推測K藥+化療+侖伐替尼的中位OS有可能超越K藥+化療，但不會超越太多。

雙免疫仍在探索，僅部分患者有獲益希望

說起雙免疫，目前獲批的就是O藥+伊匹木單抗（IPI），用于EGFR/ALK陰性的PD-L1陽性晚期NSCLC一線治療，但這個方案也只是部分患者獲益。Checkmate227研究亞組分析顯示在PD-L1≥1%的人群中只有那些PD-L1≥50%的強(qiáng)陽性患者接受O藥+IPI才有生存獲益，但其他免疫治療藥物，如K藥和阿替利珠單抗治療PD-L1強(qiáng)陽性只需單藥就能戰(zhàn)勝化療。

圖六 Checkmate227研究PD-L1亞組分析，紅框注意PD-L1 1-49%的人群O藥+IPI生存期與化療無差異，而PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群生存期則優(yōu)于化療。

KEYNOTE-598研究結(jié)果更顯示在EGFR/ALK陰性PD-L1強(qiáng)陽性患者中K藥+IPI與單藥K藥相比并不能改善PFS和OS，而不良反應(yīng)更多，亞組分析顯示只有在東亞裔患者和腦轉(zhuǎn)移患者中K藥+IPI可能有一定優(yōu)勢。

圖七 KEYNOTE-598研究的OS曲線和PFS曲線，以及亞組分析

雙免疫另一個新興的方案是PD-L1單抗+TIGIT單抗，ESMO IO報(bào)道了CITYSCAPE研究的數(shù)據(jù)更新，這是阿替利珠單抗+ TIGIT單抗tiragolumab一線治療PD-L1陽性NSCLC的隨機(jī)對照研究，對照組為單藥阿替利珠單抗+安慰劑。

更新數(shù)據(jù)依然顯示阿替利珠單抗+tiragolumab相比單藥阿替利珠單抗可改善ORR、PFS和OS，但僅有PD-L1 TPS≥50%的強(qiáng)陽性患者顯著獲益（PFS HR0.29，OS HR 0.23），而PD-L1 TPS 1-49%的弱陽性患者兩組療效無差異。

但值得注意的是，CITYSCAPE研究中對照組單藥阿替利珠單抗的療效比過往的研究要差，中位PFS僅4.1個月，中位OS僅12.8個月。因此到底是阿替利珠單抗+tiragolumab神勇還是對照組過于拉垮仍是未知數(shù)，還需要更大規(guī)模的研究來驗(yàn)證tiragolumab能否增效。

圖八 CITYSCAPE研究 PD-L1強(qiáng)陽性和弱陽性患者的ORR和PFS曲線，紅色為阿替利珠單抗+tiragolumab，藍(lán)色為阿替利珠單抗+安慰劑

圖九 CITYSCAPE研究 PD-L1強(qiáng)陽性和弱陽性患者的OS曲線，紅色為阿替利珠單抗+tiragolumab，藍(lán)色為阿替利珠單抗+安慰劑

總的來說，目前驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，含鉑雙藥化療是基石，搭配免疫治療藥物或抗血管生成藥物均可提高療效，而PD-1單抗+抗血管生成TKI并不優(yōu)于單藥PD-1。雙免疫治療可能僅有特定患者獲益，仍需繼續(xù)探索。

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