在很多患者朋友的心中，晚期肺癌如果沒有檢測到基因突變，一線基本是以化療為主了。即使PD-1/PD-L1免疫藥物的出現(xiàn)，也只能在部分PD-L1高表達的患者中，免疫單藥才能優(yōu)于傳統(tǒng)化療，人群受益非常有限。這成為肺癌進入免疫時代后的一大重要發(fā)展瓶頸。但在9月28日的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，一項名為CheckMate 227的臨床研究結果震撼公布，PD-1抑制劑納武利尤單抗+低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗的雙免疫聯(lián)合治療在晚期非小細胞肺癌一線成功擊敗標準化療，以絕對的優(yōu)勢打開了泛人群一線不依賴化療的純免疫治療局面，意義重大。雙免疫聯(lián)合治療在肺癌一線首次取得突破，為廣泛人群締造“去化療”時代CheckMate 227是一項III期隨機對照臨床研究，整體研究設計非常講究。考慮到PD-L1水平對免疫療效的影響，研究者對于PD-L1陽性（≥1%）的無EGFR/ALK基因突變人群進行了納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗及納武利尤單抗單藥對比標準化療的三組用藥方案設計，設置為Part 1a組。而對于PD-L1陰性（＜1%）的人群，則設置了納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗雙免疫聯(lián)合治療方案、化療以及納武利尤單抗+化療三種方案，沒有單獨的免疫用藥，設置為Part 1b組。整體設計比較尊重免疫治療的規(guī)律和事實，那結果如何呢？相比傳統(tǒng)化療，雙免疫聯(lián)合治療療效全方位提升。解讀幾點重要信息。1.總生存：雙免疫聯(lián)合治療的OS較化療延長了2.2個月，降低了21%死亡風險該研究在PD-L1表達≥1%（1a部分）患者中達到了主要研究終點OS。納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗的中位OS（總生存期）明顯優(yōu)于化療，為17.1 vs 14.9個月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡風險，雙免疫聯(lián)合治療在一線治療成功突破傳統(tǒng)化療的療效。納武利尤單抗+低劑量匹木單抗組的2年總生存率（OS）達到40%，也意味著四成一線用雙免疫聯(lián)合治療治療的晚期NSCLC患者活過了兩年，相比之下化療組的2年OS率為33%。另外，在PDL1≥1%的患者中，納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥的長期PFS數(shù)據(jù)都優(yōu)于化療組。雙免疫聯(lián)合治療 vs PD-1單藥 vs化療的1年PFS率為33% vs 26% vs 19%，2年PFS率分別為22% vs 14% vs 7%。雖然中位PFS差距不大，但是有超過1/5使用雙免疫聯(lián)合治療的患者在2年時疾病還未出現(xiàn)進展（即還沒耐藥），而化療組絕大部分（93%）患者都已疾病進展，這意味著雙免疫聯(lián)合治療擁有療效更持久的優(yōu)點。2.晚期NSCLC用雙免疫聯(lián)合治療使部分患者腫瘤完全消失；總體療效持續(xù)時間是化療的四倍在PD-L1≥1%人群中，雙免疫聯(lián)合治療、PD-1單藥及化療的客觀緩解率（ORR）為35.9%、27.5%和30.0%。納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗除了療效優(yōu)于化療，更重要的是，有5.8%的患者使用雙免疫聯(lián)合治療后腫瘤完全消失了，達到了完全緩解（CR）！雙免疫組合為肺癌患者帶來了腫瘤治愈的新希望。另外，雙免疫聯(lián)合治療組的腫瘤緩解持續(xù)時間（DOR）是化療的近4倍，中位DOR為23.2 vs 6.2個月（PD-1單藥為15.5個月）。聯(lián)合治療存在客觀緩解的患者有49%的患者在2年時治療仍持續(xù)有效，而化療組患者2年時仍持續(xù)有效的僅為11%。雙免疫聯(lián)合治療表現(xiàn)出可觀的長期維持療效能力！患者接受雙免疫聯(lián)合治療同樣獲益，一線“去化療”有望不再受PD-L1表達限制1.即使PD-L1陰性，雙免疫聯(lián)合治療同樣展現(xiàn)OS優(yōu)勢，重塑了一線NSCLC的治療格局在1b部分（PD-L1＜1%），納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗的中位OS也優(yōu)于化療，延長了5個月（17.2 vs 12.2個月，HR=0.62），降低了38%的死亡風險。雙免疫聯(lián)合治療組有40%患者活過了兩年，而化療組只有23%，生存獲益非常明顯。這個結果告訴我們，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗可能給PD-L1陰性的患者同樣帶來OS延長，即無論PD-L1陰性或陽性，雙免疫聯(lián)合治療的生存獲益都優(yōu)于化療，為全方位的NSCLC患者一線治療帶來了“無須化療”的療效新突破。2.雙免疫聯(lián)合治療，有效率比PD-1+化療及化療更高，持續(xù)緩解時間（DOR）也更長在有效率方面，雙免疫聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）比化療提高了14.8%（37.9% vs 23.1%）。另外，雙免疫聯(lián)合治療組的中位DOR達到了18個月，領先了PD-1+化療（8.3個月）及化療組（4.8個月）一倍以上。三組的2年DOR率相比，仍然是雙免疫聯(lián)合治療引領，為40% vs 16% vs 5%。在所有PD-L1表達水平的患者，一線雙免疫聯(lián)合治療能讓EGFR/ALK陰性的所有肺癌人群均獲益！在1a及1b部分的總人群中，納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗的中位OS比化療延長了3.2個月（17.1 vs 13.9個月），降低了27%的死亡風險。另：亞組分析發(fā)現(xiàn)，各種特征的患者都可以更好的從雙免疫聯(lián)合治療中獲益。按照PD-L1表達及TMB高低進行分層，發(fā)現(xiàn)無論PD-L1是陰性或陽性、TMB高或低，雙免疫聯(lián)合一線治療的OS療效都優(yōu)于傳統(tǒng)標準治療方案（化療），納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗取得了“全滿貫”的佳績。在此廣泛PD-L1表達水平獲益的基礎上，免疫聯(lián)合治療對于PD-L1高表達（≥50%）的患者獲益更多。免疫聯(lián)合治療組中位總生存時間達21.2個月，對比化療組僅為14.0個月；免疫聯(lián)合治療2年后有48%患者仍存活，對比化療組僅為34%。PD-L1≥50%的患者接受免疫聯(lián)合治療客觀緩解率44%（vs 化療組 35.4%），完全緩解率8.8%（vs化療組2.1%），且對聯(lián)合治療存在客觀應答的患者有49%的患者在2年時仍持續(xù)應答，而化療組患者2年時仍持續(xù)應答率僅為11%。31%接受雙免疫聯(lián)合治療的患者超過2年疾病無進展，對比化療組僅5%。既往研究中伊匹木單抗的是單藥使用劑量為3-10mg/kg，聯(lián)合納武利尤單抗的使用劑量為1-3mg/kg，周期都是3周一次。CheckMate 227考慮到患者的耐受性，將伊匹木單抗的注射劑量降低到1mg/kg，周期為6周一次，結果也證實了這種低劑量的伊匹木單抗能帶來療效上的提升，安全性可控。研究顯示，與化療組相比，納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗的所有治療相關性AE（不良反應）發(fā)生率更低，為77% vs 82%。此外，雙免疫聯(lián)合治療組的3-4級治療相關性AE發(fā)生率為33%，而化療組為36%。同時，對比雙免疫PD-1+CTLA4與PD-1+化療的安全性，可以直觀看到，無論是所有或3-4級治療相關性AE ，PD-1+CTLA-4的發(fā)生率都低于PD-1+化療。CheckMate 227研究的意義重大，其最終結果在2019 ESMO學會發(fā)表口頭報告的同時也同步在國際頂級《新英格蘭雜志》上發(fā)文。它以分組論證的方式證明了無論患者PD-L1表達陰性或陽性，雙免疫聯(lián)合治療均能改善患者OS，PFS、ORR及DOR等多指標均優(yōu)于化療外， CR率也明顯提高（最高可達8.8%）。雙免疫聯(lián)合治療有望為非靶向類所有晚期非小細胞肺癌廣泛人群提供一線“去化療”的可能，為“去化療”時代的到來敲響第一聲！同時人性化調整伊匹木單抗的用量促使雙免疫聯(lián)合治療的毒副反應安全可控，讓醫(yī)患朋友不必擔心安全性問題，臨床實用性大大增強。不依賴化療的腫瘤治療時代來臨，你準備好了嗎？
2.Hellmann MD, Paz-Ares L, Carbo RB, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer [published online September 28, 2019]. N Eng J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1910231.
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