經(jīng)典骨肉瘤的治療方案仍然是以外科治療手術(shù)為主結(jié)合藥物化療、靶向及免疫治療等多種方案，其中作為治療方案的核心部分，手術(shù)實(shí)施必須保證切除達(dá)到安全的外科邊界。在上世紀(jì)，肢體骨肉瘤手術(shù)多以截肢的形式開(kāi)展，但實(shí)際上并未取得良好的預(yù)后，主要原因是術(shù)后缺少規(guī)范化的輔助化療。目前因骨肉瘤進(jìn)行截肢的患者逐漸減少，取而代之的是保肢手術(shù)，進(jìn)行肢體的功能重建，這也是醫(yī)患雙方共同努力的一個(gè)方向。一般而言，早期骨肉瘤（如ⅡA期）由于腫瘤較小且位于間室內(nèi)，因此保肢手術(shù)作為Ⅰ級(jí)推薦，如果患者同時(shí)化療敏感，則能取得較長(zhǎng)的生存期。部分ⅡB期患者，雖然腫瘤已經(jīng)突破間室，但化療有效且沒(méi)有累及到主要血管神經(jīng)，有保肢愿望的，同樣可以選擇保肢手術(shù)。如已累及血管，可選用血管移植或人工血管替代，但由于手術(shù)恢復(fù)期較長(zhǎng)，可能影響后續(xù)治療。對(duì)于Ⅲ期的患者，如原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均能切除，也可以進(jìn)行手術(shù)治療。

術(shù)前需要進(jìn)行良好規(guī)劃：通過(guò)影像學(xué)檢查，可評(píng)估腫瘤累及范圍，劃定外科邊界；術(shù)中按照規(guī)劃嚴(yán)格操作；術(shù)后對(duì)標(biāo)本進(jìn)行詳細(xì)標(biāo)記送病理科檢測(cè)，評(píng)估該次手術(shù)是否達(dá)到了安全外科邊界的要求，化療的效果也可以通過(guò)鏡下的腫瘤壞死率這一金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證。

以一位13歲男性患兒為例，該患者股骨下段磁共振顯示10*6.7cm大小腫物，化療后患兒大腿疼痛明顯緩解。影像顯示，腫瘤邊界清晰，成骨明顯，瘤體強(qiáng)化減弱，提示化療效果好，行股骨中下段瘤段切除+可延長(zhǎng)腫瘤假體重建術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療6個(gè)療程，術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能完全恢復(fù)正常。目前術(shù)后已經(jīng)8年，腫瘤完全治愈。這個(gè)案例的成功關(guān)鍵在于診斷分期正確，化療規(guī)范有效，手術(shù)做到了安全外科邊界切除，即R0切除。此外，患者假體安裝規(guī)范，下肢力線(xiàn)恢復(fù)正常，且具有良好的康復(fù)支撐。

早中期軟組織肉瘤手術(shù)切除與骨肉瘤類(lèi)似，有截肢、保肢兩種方法，同樣需要達(dá)到安全的外科邊界即按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）的R0/R1/R2 切除標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到R0的邊緣及以上切除邊界（R0：所有切緣鏡下未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，R1：切緣鏡下可見(jiàn)腫瘤，R2：切緣肉眼可見(jiàn)腫瘤）。對(duì)于部分軟組織肉瘤，其外科安全邊界的標(biāo)準(zhǔn)不一致，單純R0切除可能并不安全，因此提出了治愈性邊界切除和屏障切除的概念。早年軟組織肉瘤追求R0切除，后逐步發(fā)展到有效廣泛切除，即當(dāng)高級(jí)別肉瘤患者初次或再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)建立3cm以上的手術(shù)切緣，有效避免了跳躍轉(zhuǎn)移灶等問(wèn)題引起的復(fù)發(fā)。

治愈性邊界切除進(jìn)一步擴(kuò)大了切除范圍，其要求切緣距反應(yīng)區(qū)大于5cm；所謂腫瘤反應(yīng)區(qū)是指肉眼觀察到的腫瘤周?chē)沙鲅越M織、疤痕組織、肌肉退化、水腫或腫瘤假囊組成的區(qū)域。在計(jì)算與反應(yīng)區(qū)距離時(shí)需考慮到屏障的效應(yīng)，屏障是指任何能抵抗腫瘤侵襲的組織，可包括深筋膜、關(guān)節(jié)囊、肌腱、腱鞘等，可大致分為厚屏障和薄屏障；厚屏障相當(dāng)于3 cm厚的正常組織，薄屏障相當(dāng)于2cm，關(guān)節(jié)軟骨相當(dāng)于5cm。當(dāng)屏障的一面受到腫瘤侵犯，但仍保持完整時(shí)，屏障的作用需減去1cm來(lái)評(píng)估屏障。在考慮到屏障的作用下，手術(shù)切除范圍可大量減少，術(shù)后功能相對(duì)保持完整。

另外，在診斷方面，多學(xué)科綜合治療模式（MDT）對(duì)于軟組織肉瘤也相當(dāng)重要，手術(shù)方案、術(shù)后處置等事項(xiàng)需要各個(gè)科室共同參與協(xié)商。

精準(zhǔn)治療在腫瘤治療中的地位愈發(fā)顯著，靶向藥物在肉瘤患者中的使用離不開(kāi)NGS技術(shù)的指導(dǎo)。美國(guó)安德森癌癥中心通過(guò)NGS測(cè)序方法分析了406例晚期肉瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，分析發(fā)現(xiàn)與非基因匹配治療相比，采用基因匹配治療能夠?qū)@益比率（CBR）提高22%，中位PFS延長(zhǎng)1個(gè)月，中位OS延長(zhǎng)6.6個(gè)月。基因匹配治療組中，攜帶TRK，mTOR，MDM2，F(xiàn)GFR等突變患者的靶向治療效果普遍較好。Foundation Medicine回顧分析5749份骨與軟組織肉瘤的組織樣本發(fā)現(xiàn)有若干的突變，融合等變異，提示未來(lái)有將近60%的變異會(huì)有相應(yīng)靶向治療藥物。

2020年批準(zhǔn)上市的帕博利珠單抗針對(duì)高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）患者ORR達(dá)到30.3%，而非高突變負(fù)荷（TMB-L）的患者ORR僅為6.8%，可見(jiàn)NGS檢測(cè)不僅能糾正錯(cuò)誤診斷，而且可以指導(dǎo)用藥及預(yù)判療效。

此外，NGS技術(shù)也可用于指導(dǎo)化療藥物的應(yīng)用，通過(guò)NGS精準(zhǔn)分型后，根據(jù)融合類(lèi)型確定肉瘤亞分型進(jìn)而來(lái)判斷對(duì)化療的敏感性，從而避免了無(wú)效化療帶來(lái)的副作用。例如，在臨床診斷為尤文氏肉瘤，但在NGS技術(shù)的檢測(cè)下或許并非經(jīng)典的化療敏感性腫瘤，可以避免錯(cuò)誤的治療方案。

NGS技術(shù)在揭示患者預(yù)后信息以及家族相關(guān)疾病方面的作用同樣不可忽視，曾有文獻(xiàn)報(bào)道在171例兒童橫紋肌肉瘤（RMS）隊(duì)列中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的PAX7-FOXO1患者的4年OS率為75%，而PAX3-FOXO1的僅為8%，預(yù)后差距極大，對(duì)早期治療方案的選擇也有極大影響。

經(jīng)典型骨肉瘤的病史常為1~3 個(gè)月，局部疼痛為早期癥狀，可發(fā)生在腫塊出現(xiàn)以前，起初為間斷性疼痛，漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性劇烈疼痛，尤以夜間為甚；另一典型癥狀為骨端近關(guān)節(jié)處包塊，可伴有病理性骨折。而軟組織肉瘤早期主要表現(xiàn)為逐漸生長(zhǎng)的無(wú)痛性包塊，病史較長(zhǎng)；惡性程度較高的軟組織肉瘤可在短期內(nèi)快速增大伴皮溫增高，淋巴結(jié)腫大。通常來(lái)說(shuō)，軟組織肉瘤易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少。由于化療等現(xiàn)代治療手段的介入，相較于單純手術(shù)的時(shí)代，骨肉瘤的整體5年生存率接近70%。按病理學(xué)分類(lèi)，骨肉瘤類(lèi)型繁多，經(jīng)典型的骨肉瘤約占80%，不同病理類(lèi)型的惡性程度不同。

軟組織肉瘤總體生存率也接近70%，越早期的腫瘤患者預(yù)后越好。病理分級(jí)與惡性程度強(qiáng)相關(guān)，病理學(xué)分級(jí)1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率分別為98%，85%和64%；腫瘤大小與總體生存也密切相關(guān)。

從早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療的臨床策略來(lái)說(shuō)，肉瘤與其他腫瘤一樣，分期越早，病理分級(jí)越低，預(yù)后越好。

對(duì)于早中期軟組織肉瘤患者來(lái)說(shuō)，圍術(shù)期的新輔助治療與輔助治療相當(dāng)重要。新輔助治療先于手術(shù)，可分為放療與化療；在腫瘤對(duì)放化療敏感的前提下，放療主要用于Ⅱ/Ⅲ期不可切除，預(yù)期難以達(dá)到理想外科切緣（即R0切除）或可能造成肢體功能損傷的患者。新輔助放療有助于獲得更高的R0切除率。從而提高局控率、延長(zhǎng)總生存，并更好地保留肢體功能。對(duì)于可切除的Ⅲ期軟組織肉瘤患者，也可以考慮進(jìn)行術(shù)前放化療。新輔助化療主要用于腫瘤巨大、累及重要臟器、與周?chē)匾苌窠?jīng)關(guān)系密切、預(yù)計(jì)手術(shù)切除無(wú)法達(dá)到R0切除或切除后會(huì)造成重大機(jī)體功能殘障甚至危及生命的患者。

術(shù)后的相應(yīng)治療手段稱(chēng)為輔助治療。術(shù)后輔助放療與單純手術(shù)相比，雖然無(wú)法提高總生存，但是顯著改善了高級(jí)別軟組織肉瘤的局部控制率。術(shù)后輔助化療旨在消滅臨床亞病灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率。與新輔助化療類(lèi)似，化療敏感性是軟組織肉瘤是否選擇化療的重要依據(jù)。2021CSCO軟組織肉瘤診療指南提示：尤文肉瘤化療高度敏感、粘液性纖維肉瘤化療中度敏感、透明細(xì)胞肉瘤化療不敏感、骨外粘液樣軟骨肉瘤化療極不敏感。通過(guò)NGS檢測(cè)可以預(yù)估患者對(duì)化療的反應(yīng)，從而幫助選擇更有效的治療辦法。

NGS技術(shù)的普及也為靶向和免疫治療在軟組織肉瘤圍術(shù)期的應(yīng)用鋪平了道路。例如，測(cè)序技術(shù)提示ALK基因在部分炎性肌纖維母細(xì)胞瘤患者中存在融合，對(duì)該類(lèi)患者應(yīng)用ALK抑制劑往往能取得不錯(cuò)的療效。相信隨著研究的深入，NGS技術(shù)在診斷與靶向治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

目前骨肉瘤治療通常采用術(shù)前化療-外科手術(shù)-術(shù)后化療的綜合治療模式，放化療前對(duì)患者一般狀況的評(píng)估至關(guān)重要?；煹幕A(chǔ)藥物為大劑量甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺，給藥方式可考慮序貫用藥或聯(lián)合用藥，用藥時(shí)間多為6~10個(gè)月。臨床上往往會(huì)出現(xiàn)耐藥的腫瘤患者，骨肉瘤化療耐藥機(jī)制尚不明確，通過(guò)NGS技術(shù)在基因?qū)用娣治龌蛟S為后續(xù)治療帶來(lái)新啟發(fā)，耐藥的發(fā)生可能與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性改變，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性增高，膜運(yùn)輸功能障礙，自噬激活以及DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)等途徑相關(guān)。通過(guò)基因測(cè)序?qū)ふ夷[瘤耐藥途徑在科研的角度具有重要意義，在臨床應(yīng)用上仍處于不斷進(jìn)步的階段。

國(guó)內(nèi)根據(jù)測(cè)序結(jié)果選擇骨肉瘤化療藥物的相關(guān)指南仍是空白，但臨床上的各種基因檢測(cè)報(bào)告仍有一定意義，諸如上文提及的ALK基因，以及滑膜肉瘤SS18-SSX基因等，在復(fù)雜的滑膜肉瘤的診斷和鑒別診斷中可以提供分子生物學(xué)依據(jù)，有一定的臨床價(jià)值，也可能成為開(kāi)發(fā)靶向藥物的潛在靶點(diǎn)。肉瘤的異質(zhì)性很強(qiáng)，通過(guò)二代測(cè)序找出驅(qū)動(dòng)基因，進(jìn)行診斷和治療具有較大的應(yīng)用前景。針對(duì)免疫治療方面，NGS技術(shù)可檢測(cè)PD-L1，腫瘤突變負(fù)荷，微衛(wèi)星不穩(wěn)定等情況，預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的療效；一些免疫相關(guān)基因的報(bào)告或許也能為臨床醫(yī)生帶來(lái)啟示。

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶：

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)變的酶之總稱(chēng)，是一種見(jiàn)于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的重要生物酶，其對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、染色體分離及基因表達(dá)等過(guò)程中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。

DNA損傷修復(fù)：

DNA損傷修復(fù)是指在多種酶的作用下，生物細(xì)胞內(nèi)的DNA分子受到損傷以后恢復(fù)結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象。各種原因引起的DNA損傷可以通過(guò)各種方式修復(fù)。對(duì)DNA損傷修復(fù)進(jìn)行研究有助于了解基因突變的機(jī)制，衰老和癌變的原因，還可應(yīng)用于環(huán)境致癌因子的檢測(cè)。