阿爾茨海默?。ˋD）是目前第一大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著人口老齡化的加劇，已逐漸成為沉重的社會負(fù)擔(dān)。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病風(fēng)險與APOE基因有著密不可分的關(guān)系。APOE基因有三種等位基因，ε2、ε3、和ε4，其中APOE ε2是AD最強的保護因素，而APOE ε4則是AD最強的致病因素，這種等位基因的存在直接影響了AD中病理蛋白-β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積增加和清除減少，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的變性死亡[1]。

我們從小就知道，物競天擇適者生存，在進化的過程中，更有利于生存的基因會保留下來，而有害的基因則會被逐漸淘汰。那么，APOE ε4這么“壞”的基因為什么與人類長期共存呢？

這就不得不提到拮抗基因多效性（AP）衰老理論了。該理論認(rèn)為進化選擇的基因一般對物種的生長和繁育有利，而在生命后期往往促進衰老，這也是目前最被人們接受的衰老成因[2]。APOE ε4基因也是這樣。人們發(fā)現(xiàn)APOE ε4對人類生育能力、抗感染能力都有益處，同時也能輕度提高人們的認(rèn)知水平。

AD的重要臨床表現(xiàn)就是認(rèn)知水平的下降，這主要是由病理蛋白的沉積造成神經(jīng)元死亡引起的。那么APOE ε4對認(rèn)知能力到底有什么樣的影響，APOE ε4對認(rèn)知的提升作用和Aβ的沉積對認(rèn)知的降低作用疊加最終會導(dǎo)致什么結(jié)果呢？

帶著這種疑問，來自倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員進行了一項關(guān)于APOE ε4和視覺工作記憶的臨床研究，并于今年10月7日發(fā)表在《自然·衰老》雜志上[3]。該研究發(fā)現(xiàn)AD致病基因APOE ε4的攜帶者具有更強的視覺工作記憶，且在出現(xiàn)AD早期病理改變時仍然具有這種優(yōu)勢。

由于之前的研究都是在APOE ε4基因攜帶者腦內(nèi)出現(xiàn)明顯的Aβ沉積前進行的，為了探究APOE ε4在病理條件下對于認(rèn)知的影響，研究人員選擇了年齡在70歲以上的老年人群作為研究對象（此時Aβ的沉積已經(jīng)發(fā)生），共納入502人，將納入的研究人群分別根據(jù)是否攜帶APOE ε4，以及是否Aβ陽性分組，分別對他們進行了一個名為“什么在哪里”的視覺工作記憶測試。

“什么在哪里”測試包含兩部分內(nèi)容：識別和定位，首先要認(rèn)出出現(xiàn)的是哪個圖形，接下來要回憶出這個圖形出現(xiàn)在什么位置。最終同時完成Aβ沉積檢測和視覺工作記憶測試，并且沒有出現(xiàn)臨床認(rèn)知功能障礙的被試者共398人，攜帶APOE ε4占了30%（120人）。

在識別能力的結(jié)果中，Aβ陽性組的識別錯誤率較Aβ陰性組高了19%，而APOE ε4的攜帶者的犯錯誤概率較非攜帶者低14%。進一步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)這兩個結(jié)果是相互獨立的，攜帶APOE ε4即使在存在Aβ沉積的情況下也能降低錯誤率。

在定位能力的結(jié)果中，APOE ε4攜帶者具有更好的空間記憶能力，在對位置進行回憶時更接近原有目標(biāo)。而Aβ陽性組與Aβ陰性組相比在空間記憶能力上沒有顯著區(qū)別。即使是在Aβ沉積的情況下，APOE ε4基因依然能夠顯著提高空間記憶能力，甚至比沒有Aβ沉積時更加顯著。

研究者認(rèn)為這是由于Aβ沉積和APOE ε4對認(rèn)知起到相反作用引起的。不過這也說明了相比于Aβ沉積導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用，APOE ε4基因改善認(rèn)知的作用更加強大。

另外，在長間隔回憶和短間隔回憶兩種不同的工作模式中，被試者在長間隔回憶中表現(xiàn)更差，但APOE ε4的攜帶對兩個過程均具有顯著的改善作用。

看到這樣的研究結(jié)果，我也一樣感到了疑惑。AD造成的認(rèn)知障礙以空間定位能力的下降為重要特征，但AD的致病基因APOE ε4卻能提升視覺工作記憶的能力，并且這種作用一直持續(xù)到老年。

但這一結(jié)果看似顛覆，細(xì)細(xì)分析，又充滿邏輯。研究者們在對這批實驗對象進行其他測試時發(fā)現(xiàn)，APOE ε4攜帶者在需要注意力和工作記憶的測試中上也有明顯的優(yōu)越性，但在學(xué)習(xí)能力相關(guān)的測試中沒有優(yōu)勢。這可能與視覺定位能力本身并不相關(guān)，而是和APOE ε4在執(zhí)行任務(wù)的過程中額葉和頂葉的激活有關(guān)。

額葉和頂葉在我們執(zhí)行任務(wù)的過程中起到安排和協(xié)調(diào)的作用，隨著年齡的增高和病理蛋白的逐漸累積，APOE ε4攜帶者額葉神經(jīng)元的代償性活動增加，而定位能力對此格外敏感。這也解釋了為什么AD患者的神經(jīng)元退變通常不會累及額葉。

APOE ε4是通過什么機制來影響認(rèn)知的？對AD的其他病理如Tau蛋白的傳播有什么影響？還有很多的疑問等著解答。除此之外，這篇文章也在研究思路上給了我們啟發(fā)。近年來越來越多的研究者把目光關(guān)注在已知蛋白的未知功能上，將我們過去認(rèn)識中相互獨立的生理過程有機的結(jié)合為一個整體，更加拓寬了我們的研究視野。(生物谷Bioon.com）