一、兒童LN的診斷

目前國外兒童LN診斷標準與成人標準一致，我國于2010年由中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組制定了兒童LN診治循證指南，并于2016年進行了更新。指南中提出在確診為SLE的基礎上，患兒有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為LN，（1）尿蛋白檢查滿足以下任一項者：①周內3次尿蛋白定性檢查陽性；②24 h尿蛋白定量>150 mg；③尿蛋白/尿肌酐>0.2；④1周內3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）離心尿每高倍鏡視野紅細胞>5個；（3）腎小球和（或）腎小管功能異常；（4）腎穿刺組織病理活檢（以下簡稱腎活檢）異常，符合LN病理改變。該指南提出LN是在確診SLE基礎上合并腎臟受累表現(xiàn)，與國外診斷標準差異在尿蛋白數(shù)值的界定上，國外多將24 h尿蛋白定量>500 mg作為腎臟受累標準；而SLE的診斷標準仍參照國外成人指南。

近20余年來，SLE的診斷標準經(jīng)歷了不同專業(yè)協(xié)會或團體的幾輪修改，每個標準均具有不同的敏感度和特異度。臨床應用較多的是美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）1997年制定的分類標準（以下簡稱為ACR 1997）和系統(tǒng)性狼瘡國際合作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）2012年發(fā)布的分類標準（以下簡稱為SLICC 2012），以及歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）聯(lián)合ACR于2019年發(fā)布的最新SLE分類系統(tǒng)（以下簡稱為EULAR和ACR 2019）。與1997年和2012年SLE分類標準顯著不同的是，EULAR和ACR 2019的SLE分類標準中，提出以抗核抗體≥1∶80作為必要條件，在此基礎上對7個臨床系統(tǒng)和3個免疫學抗體類共21種小項進行賦值評分，如評分≥10分，除外其他可能疾病即可診斷為SLE。需要注意的是，如果其他疾病可能性更大，則先不計算積分；評分中至少有1項是臨床表現(xiàn)，且1個臨床表現(xiàn)只計算1次得分；所有標準可以在不同時期出現(xiàn)，每個系統(tǒng)只納入最高的加權分數(shù)。臨床上極少數(shù)抗核抗體持續(xù)陰性的SLE，不適于此標準，仍有待進一步研究探討。目前在成人SLE中的驗證顯示，EULAR和ACR 2019分類標準敏感度為96.10%，特異度為94.43%，優(yōu)于ACR 1997和SLICC 2012的SLE分類標準。但該分類標準納入的隊列研究為成人，兒童的臨床表現(xiàn)、治療反應和預后均與成人有差別，現(xiàn)有少數(shù)研究者正致力于該標準在兒童人群的驗證。Rodrigues Fonseca等學者研究發(fā)現(xiàn)，對于初治患者，與ACR 1997標準相比，SLICC 2012敏感度增加，特異度相似；與SLICC 2012標準相比，EULAR和ACR 2019的敏感度相似，但特異度降低；作者提出將EULAR和ACR 2019提高到>13分可能更適用于兒童。Batu等學者研究發(fā)現(xiàn)，對于兒童SLE，SLICC 2012優(yōu)于EULAR和ACR 2019標準。因此，EULAR和ACR 2019診斷標準是否適用于兒童以及如何使用仍有待臨床擴大樣本量、進行多地區(qū)多中心研究。

雖然不同指南分類標準不一樣，但均建議對于初發(fā)的SLE患兒，只要出現(xiàn)腎臟受累表現(xiàn)，即使輕微異常，也應在排除禁忌證后盡早行腎活檢，尤其是中等以上程度的蛋白尿，伴腎小球性血尿、管型尿或腎功能不全的患兒，腎活檢應盡可能在使用免疫抑制劑之前進行。若LN維持治療12個月仍未達到完全緩解者，在更換治療方案前建議行重復腎活檢。此外如懷疑患兒的腎臟病理類型發(fā)生變化、不明原因蛋白尿加重或腎功能惡化的患兒均可考慮重復腎活檢。目前所有LN指南均是參照2003年國際腎臟病學會和腎臟病理學會制定的LN病理分型，該分型標準已于2018年再次被修改更新。2018版國際腎臟病學會和腎臟病理學會制定的LN病理分型對影響治療和預后的腎小球病變定義進行了修訂，LN Ⅳ型不再分球性和節(jié)段性，用新修訂的活動性指數(shù)和慢性化指數(shù)代替活動性和慢性病變名稱，增加了對腎小管間質病變活動性和慢性化指數(shù)評分，增加了LN的血管病變，這為臨床治療方案選擇、療效評估及預后評價提供了更可靠的依據(jù)。

二、兒童LN的治療現(xiàn)狀及面臨的困難

我國兒童LN的治療方案主要參考2016年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組制定的“兒童狼瘡性腎炎診治循證指南”、2017年EULAR制定的歐洲兒童LN指南、2019年EULAR SLE管理指南。這些指南均提出LN治療的最終目標是追求疾病的完全緩解、長期保護腎功能、預防復發(fā)、避免藥物相關不良反應，并改善患兒的生存率和提高生活質量。中華醫(yī)學會制定的指南對完全緩解的定義和歐洲指南略有差別。我國指南對完全緩解的定義為尿蛋白/肌酐比值<0.2，或24 h尿蛋白定量<150 mg，鏡檢尿紅細胞不明顯，腎功能正常或接近正常（腎小球濾過率達到正常值±10%）。EULAR指南對完全緩解的定義為24 h尿蛋白定量<500 mg，血肌酐升高不超過基線的10%。我國指南是考慮到兒童和成人的差異性，以兒童尿蛋白消失作為完全緩解治療目標，歐洲的尿蛋白目標則與成人一致。合適的兒童尿蛋白閾值水平，既有助于達到LN完全緩解，同時又避免過度治療，具體數(shù)值仍有待臨床進一步研究。

雖然國內外指南在LN完全緩解的定義上有差別，但治療原則差異不大，均提出對于SLE患兒只要出現(xiàn)腎臟受累表現(xiàn)，即使輕微異常，也應在排除禁忌證后盡早行腎活檢，依據(jù)腎組織病理分型進行治療。較為公認的是LN Ⅰ型、Ⅱ型的患兒可根據(jù)尿蛋白給予中小劑量潑尼松口服；LN Ⅲ型和Ⅳ型患兒多建議在誘導緩解治療階段，可選擇激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯治療，維持緩解階段可予激素聯(lián)合麥考酚酯或硫唑嘌呤治療；LN Ⅴ型患兒誘導緩解治療階段可予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或鈣調蛋白抑制劑或利妥昔單抗治療，維持緩解階段可予激素聯(lián)合麥考酚酯或硫唑嘌呤治療；LN Ⅵ型患兒則無積極治療指征。激素和免疫抑制劑的長期使用增加了藥物的不良反應。此外，即使積極地給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，部分患兒臨床不能達到緩解，或是容易復發(fā)。因此，如何治療這類難治性或重癥LN患兒是臨床醫(yī)師關注的焦點和難點。

2019年EULAR針對2007年SLE整體管理指南進行了更新修訂，包括治療策略的更新、目標治療的提出、LN“多靶點”治療的嘗試以及生物制劑的使用，也為SLE和LN 的治療開啟了新篇章。在EULAR和ACR 2019指南中也提到，建議根據(jù)不同的機制行分子分型，有助于未來對于LN的精準治療。2020年改善全球腎臟病預后組織臨床實踐指南也指出LN未來的研究方向應同時根據(jù)分子學機制對LN進行分型，而不僅僅是基于腎活檢病理形態(tài)，這樣可以與靶向治療相結合，以促進LN患兒的精準治療；同時需要優(yōu)化LN激素減停方案，以減少長期使用激素的不良反應。

目前臨床主要用于LN治療的生物制劑為利妥昔單抗和貝利尤單抗。利妥昔單抗在治療重癥和難治性LN中陸續(xù)有研究報道，但多集中于成人，且利妥昔單抗的藥物有效性仍存有爭議。2010年Merrill等研究顯示對于中重度活動的SLE患者，與對照組相比，利妥昔單抗組療效無明顯差異。2012年Rovin等研究顯示利妥昔單抗聯(lián)合激素和麥考酚酯組LN總緩解率（包括完全緩解和部分緩解）高于標準治療組；利妥昔單抗對補體和抗雙鏈DNA抗體指標的改善優(yōu)于標準治療組，但隨訪1年后兩組無差異；兩組間嚴重不良反應發(fā)生率相似。但是小樣本的觀察研究和個案報道顯示利妥昔單抗用于治療LN有一定的療效，尤其是復發(fā)或難治性LN。2018年Hogan等的研究提示利妥昔單抗有助于LN患兒激素的快速撤減。推測不同利妥昔單抗的療效差異報道可能與不同研究的利妥昔單抗使用方法、基礎免疫抑制治療方案以及患兒個體發(fā)病機制差異性等相關。因此，利妥昔單抗對LN何種病理類型效果更好，以及如何個體化使用利妥昔單抗存在爭議，有待臨床進一步研究。

貝利尤單抗是近60年來美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的第一個用于SLE治療的藥物，是一種重組人IgGlλ單克隆抗體，與可溶性B細胞活化因子（B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family，BAFF）結合從而阻斷其作用。目前貝利尤單抗在兒童中已經(jīng)完成了2項臨床研究，結果與成人類似，顯示貝利尤單抗組的治療應答率高于對照組，活動性指數(shù)下降，而總體不良反應發(fā)生率與對照組類似，提示貝利尤單抗在兒童SLE中安全有效。目前尚無貝利尤單抗在兒童LN的多中心隨機對照研究，但在成人中已經(jīng)完成了1項研究顯示，在標準治療的基礎上加用貝利尤單抗的患者腎臟緩解率更高。但這些研究均基于成人患者，兒童LN僅有個案病例報道。因此，貝利尤單抗在兒童LN尤其是重癥和難治性LN中的應用方案和使用指征及時機，仍有待臨床多中心、擴大樣本量進一步研究。

此外，同時抑制BAFF和增殖誘導配體的雙靶向藥物、抗CD22單克隆抗體、抗CD19單克隆抗體、布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、抗CD40L單克隆抗體等針對不同靶點的生物制劑正在研發(fā)中。由于LN發(fā)病機制的個體差異性，同種生物制劑在不同的LN患者中的療效可能大不相同，生物制劑在治療中的作用還需要大規(guī)模、長期的臨床觀察研究。期望隨著對LN分子機制的深入認識，利用新的生物標志物，結合患兒發(fā)病特點，選擇合適的藥物和治療時機，可能有助于減少糖皮質激素的用量，促進LN的緩解、預防復發(fā)，同時可改變維持治療的模式。