簡(jiǎn)介：《Microbiota-gut-brain axis in ASD》是中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶研究員團(tuán)隊(duì)2021年7月19日發(fā)表于JGG（Journal of Genetics and Genomics）上的一篇綜述，從神經(jīng)、免疫及代謝等方面介紹了腸道菌群在孤獨(dú)癥譜系障礙中調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育的研究進(jìn)展。

孤獨(dú)癥譜系障礙 (ASD) 是一組高度異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其特征是社交溝通障礙以及重復(fù)刻板行為。除了神經(jīng)系統(tǒng)異常外，孤獨(dú)癥患者還表現(xiàn)出胃腸道 (GI) 癥狀，如腹痛、脹氣、腹瀉、便秘和腸胃脹氣。此外，觀察到的胃腸道紊亂與 孤獨(dú)癥的嚴(yán)重程度有很強(qiáng)的相關(guān)性。孤獨(dú)癥患者的胃腸道問(wèn)題表明腸道菌群可能在孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

腸道是各種微生物的棲息地，這些微生物的集合組成腸道菌群，與宿主之間表現(xiàn)出密切的相互作用。近年來(lái)，腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主神經(jīng)功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)行為中的關(guān)鍵作用受到廣泛關(guān)注。此外，基于人群的隊(duì)列研究已經(jīng)廣泛報(bào)道ASD患者存在腸道菌群失調(diào)且益生菌可以緩解相關(guān)癥狀。隨著越來(lái)越多的證據(jù)表明微生物可能調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，越來(lái)越多的研究轉(zhuǎn)向腸道微生物群在治療孤獨(dú)癥中的作用及其機(jī)制。

腸道菌群通過(guò)三條平行且相互作用的通路和大腦溝通，包括神經(jīng)通路、免疫通路和代謝物通路。

健康對(duì)照和孤獨(dú)癥中的菌群-腸-腦軸

1. 神經(jīng)通路：

神經(jīng)通路是物理上連接腸道和大腦的直接通路，主要包括迷走神經(jīng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)。迷走神經(jīng)從腦干延伸并支配內(nèi)臟，使其成為腸道菌群影響大腦的最快、最直接的途徑。迷走神經(jīng)是由傳入和傳出神經(jīng)元組成的成對(duì)神經(jīng)，因此信息可以在腸道和大腦之間定向傳遞。一些益生菌已被證明可以通過(guò)迷走神經(jīng)通路與大腦交流并調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)行為，例如，鼠李糖乳桿菌JB1對(duì)焦慮相關(guān)和抑郁行為的改善可被迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷，羅伊氏乳桿菌對(duì)孤獨(dú)癥相關(guān)行為和催產(chǎn)素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)已被證明取決于迷走神經(jīng)。值得注意的是，迷走神經(jīng)在感知腸道信號(hào)中起關(guān)鍵作用。迷走神經(jīng)傳入終止于肌肉層和腸粘膜，感知機(jī)械刺激以及可能受腸道菌群影響的化學(xué)刺激，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞因子。

2. 免疫通路

免疫通路通過(guò)腸道菌群調(diào)節(jié)腸道粘膜免疫系統(tǒng)、外周免疫系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞的功能，進(jìn)而直接或間接調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。免疫系統(tǒng)可以直接調(diào)節(jié)腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并受其調(diào)節(jié)。腸道微生物群已被證明可作為腸道、全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑。小膠質(zhì)細(xì)胞是負(fù)責(zé)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)維護(hù)和損傷修復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞，會(huì)受到腸道微生物群的影響，腸道微生物群對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)以時(shí)間和性別依賴(lài)性方式發(fā)生。此外，色氨酸的微生物代謝產(chǎn)物可以通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞芳烴受體來(lái)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。腸道微生物群還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道和外周免疫細(xì)胞與大腦進(jìn)行交流。

3. 代謝通路

代謝通路中，腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、血清素、γ-氨基丁酸等，可作為化學(xué)信號(hào)直接或間接調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群產(chǎn)生的一些化學(xué)分子可以穿過(guò)腸上皮屏障和血腦屏障，直接作用于大腦。此外，一些化學(xué)分子通過(guò)與腸內(nèi)分泌細(xì)胞的相互作用間接傳播信號(hào)。在大腦中，短鏈脂肪酸在細(xì)胞外充當(dāng)G蛋白偶聯(lián)受體的內(nèi)源性配體，并通過(guò)抑制組蛋白去乙?；冈诩?xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。然而，考慮到大腦吸收的短鏈脂肪酸的數(shù)量很少，越來(lái)越多的研究表明其可能通過(guò)間接途徑影響大腦功能。短鏈脂肪酸還可以通過(guò)減少全身炎癥和調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，通過(guò)神經(jīng)免疫途徑影響菌群-腸-腦軸。

•  廣泛的臨床證據(jù)表明，ASD患者的腸道菌群發(fā)生失調(diào)。ASD患者的糞便樣本顯示其腸道菌群的組成發(fā)生改變，特征是厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的比值增加，且大多數(shù)相對(duì)豐度改變的細(xì)菌對(duì)宿主表現(xiàn)出潛在的有益或有害影響。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，ASD兒童糞便中瘤胃球菌科、真菌、毛螺菌科和丹毒桿菌科（主要產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌）豐度降低，這種紊亂的菌群與糞便丁酸鹽水平較低有關(guān)；此外，雙歧桿菌、普氏菌屬和糞球菌屬的豐度降低。另一方面，梭菌和脫硫弧菌等已被證明在ASD兒童的糞便中的豐度增加。

圖片來(lái)源：techexplorist

• 作為一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，孤獨(dú)癥患者的腦功能表現(xiàn)出多種改變，包括異常突觸重塑、神經(jīng)回路受損和神經(jīng)化學(xué)紊亂等。 臨床研究表明，在孤獨(dú)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，大腦不同區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞都被激活。除了其經(jīng)典的炎癥功能外，小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中高度活躍，并通過(guò)在突觸發(fā)生的關(guān)鍵時(shí)期與神經(jīng)元相互作用來(lái)調(diào)節(jié)活性依賴(lài)的突觸和樹(shù)突棘重塑。異常突觸重塑涉及突觸興奮性/抑制性失衡，這是孤獨(dú)癥普遍接受的發(fā)病機(jī)制。

• 孤獨(dú)癥患者大腦中的一些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)發(fā)生改變，如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、5-羥色胺（5-HT）和催產(chǎn)素等。GABA和谷氨酸鹽分別是人腦中主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA和谷氨酸濃度的變化可能導(dǎo)致興奮性/抑制性失衡，這已經(jīng)在孤獨(dú)癥患者個(gè)體中得到證實(shí)。作為最著名的神經(jīng)遞質(zhì)之一，5-HT通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷移、細(xì)胞分化和突觸發(fā)生等過(guò)程在大腦發(fā)育中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其中一些過(guò)程已被報(bào)道與孤獨(dú)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

•  孤獨(dú)癥譜系障礙是高度可遺傳的，涉及許多新生突變和拷貝數(shù)變異。許多孤獨(dú)癥易感基因被認(rèn)為參與突觸傳遞和免疫通路，影響腸道菌群、菌群代謝物以及腸道菌群與大腦之間的相互作用。  過(guò)往的研究顯示，腸道菌群和大腦之間的存在多種相互作用途徑，并證明了化學(xué)、神經(jīng)和免疫相關(guān)信號(hào)如何調(diào)節(jié)動(dòng)物模型中與ASD相關(guān)的表型。神經(jīng)通路，尤其是迷走神經(jīng)通路，已被充分證明可以介導(dǎo)腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的連接。腸道迷走神經(jīng)傳入的光遺傳學(xué)信號(hào)激活會(huì)產(chǎn)生與獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為，這表明迷走神經(jīng)將腸道與大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相連，大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能障礙與ASD有關(guān)聯(lián)。在不同的ASD模型中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)證明了迷走神經(jīng)在腸道菌群與大腦的相互作用中扮演重要角色。

• 另外，免疫通路中特定的腸道菌群可以調(diào)節(jié)母體免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響子代的大腦發(fā)育，一些在孤獨(dú)癥中發(fā)生變化的腸道菌群代謝物也能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能并緩解孤獨(dú)癥中的神經(jīng)發(fā)育異常。