許多年以后，面對(duì)金發(fā)碧眼、高鼻梁的醫(yī)生患者，新興創(chuàng)新藥企的海外辦打工人們或許會(huì)回想起2017年中國(guó)成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）正式會(huì)員的那個(gè)遙遠(yuǎn)的下午。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2017年之后中美雙報(bào)的臨床獲批數(shù)量較2017年前翻了近10倍。且最近兩三年已有數(shù)家本土藥企開始嘗試國(guó)際多中心臨床研究。前有澤布替尼接連拿下美國(guó)、阿聯(lián)酋和加拿大的上市許可，后有信迪利單抗向FDA提交的NSCLC一線治療的新藥上市申請(qǐng)（BLA）正式受理，乃至中國(guó)正式成為世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（WHO/IARC）成員國(guó)，中國(guó)自主開發(fā)創(chuàng)新藥的“大航海時(shí)代”序幕正在徐徐開啟。如果將新藥臨床試驗(yàn)比喻成一艘滿載受試者（乘客）駛向希望彼岸的大船，PI（船長(zhǎng)）、申辦方（總經(jīng)理）、監(jiān)管機(jī)構(gòu)（指南針）、研究醫(yī)生（副手）、生物統(tǒng)計(jì)師（設(shè)計(jì)師）、CRO（水手）們各司其職。那么，誰來擔(dān)任“主帆手”，洞察研發(fā)“風(fēng)向”，讓中國(guó)研究者和創(chuàng)新藥的影響力真正走向大洋彼岸？在漆黑冰冷的海面上極速航行時(shí)，又是誰來擔(dān)任“瞭望員”，發(fā)現(xiàn)平靜海面下的礁石和冰山？醫(yī)藥魔方Med有幸專訪了從醫(yī)幾十載、一直在“沖浪”，屹立國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際胸部腫瘤學(xué)術(shù)科研“潮頭”的廣東省肺癌研究所吳一龍教授，請(qǐng)他分享抗腫瘤新藥臨床研發(fā)浪潮下的“航行日記”。弄潮搏浪的擔(dān)當(dāng)：高影響因子≠高影響力， 客觀評(píng)價(jià)是學(xué)術(shù)“試金石” 《Journal of Clinical Oncology》（臨床腫瘤學(xué)雜志，JCO）是美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）的官方雜志，影響因子高達(dá)32.965。3月18日，JCO在線公布了2018年間發(fā)表在該雜志上引用率最高的50篇文獻(xiàn)。其中，共有4項(xiàng)中國(guó)學(xué)者參與的研究成果入選榜單，廣東省肺癌研究所吳一龍教授團(tuán)隊(duì)入選3項(xiàng)，可謂獨(dú)占鰲頭。而這，僅僅是廣東省肺癌研究所2018年以來發(fā)表IF≥20論文的驚鴻一瞥。近年，無論是全球?qū)W者庫2020年8月發(fā)布的“全國(guó)肺癌專家學(xué)術(shù)影響力100強(qiáng)名單”，科睿唯安（Clarivate）基于web of science引用數(shù)據(jù)發(fā)布的2020年“高被引科學(xué)家”名單，愛思唯爾（Elsevier）發(fā)布的2020年“中國(guó)高被引學(xué)者榜單”，吳一龍教授在國(guó)內(nèi)肺癌專家學(xué)術(shù)影響力名單中均排名第1位。面對(duì)這樣的榮譽(yù)，他告訴記者：“這只是我工作的一部分，并沒有很特別的地方?！?/span>醫(yī)藥魔方：JCO是腫瘤學(xué)最TOP的雜志之一，您作為第一或通訊作者主導(dǎo)的兩項(xiàng)研究2018年以來引用量高達(dá)260次和177次。這一亮眼表現(xiàn)，是在意料之中嗎？吳一龍：JCO這次發(fā)布的高被引榜單，從個(gè)人的角度來講，并沒有覺得有什么特別的地方。相比一兩篇文章，最近幾年學(xué)術(shù)界更關(guān)注的問題在于，研究者在整個(gè)從醫(yī)生涯中發(fā)表的文獻(xiàn)，在全球范圍內(nèi)的實(shí)際影響力。當(dāng)然，一個(gè)人的學(xué)術(shù)影響力，也是由一篇一篇的文章積累而成的。JCO是國(guó)際腫瘤領(lǐng)域第一梯隊(duì)的重要雜志，上面發(fā)表的許多文章都深刻地改變了臨床實(shí)踐，可以說是從側(cè)面反映了腫瘤學(xué)科的進(jìn)展。剛剛提到的兩項(xiàng)入選研究也是如此，實(shí)實(shí)在在影響了臨床實(shí)踐，目前已經(jīng)寫入包括NCCN、ESMO、CSCO在內(nèi)的各大指南。在學(xué)術(shù)界來看，一般發(fā)表雜志的影響因子越高，學(xué)術(shù)影響力越大，但兩者又不能決然畫等號(hào)。高影響因子是雜志本身的榮譽(yù)，但單篇文章引用量的高低誰也無法左右，這一客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)相比人為評(píng)判顯然是一個(gè)非常巨大的進(jìn)步。需要強(qiáng)調(diào)的是，國(guó)際上評(píng)判一個(gè)教授或PI的時(shí)候，不僅要求作為第一作者或通訊作者的文章數(shù)量，同樣重視必須有參與的研究。換句話說，永遠(yuǎn)排“老大”是不可能的，許多工作需要大家團(tuán)結(jié)協(xié)作，提倡集體貢獻(xiàn)對(duì)于學(xué)術(shù)圈發(fā)展才是有利的。發(fā)現(xiàn)新大陸的眼光：實(shí)實(shí)在在的“參與”， 開天辟地的“創(chuàng)新” 細(xì)心的讀者不難發(fā)現(xiàn)，此次吳一龍團(tuán)隊(duì)入選JCO榜單的兩項(xiàng)研究，均是由外資大藥企支持，境外新藥在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（達(dá)可替尼/輝瑞；奧希替尼/AZ），可謂是外企申辦方和中國(guó)專家的雙贏。時(shí)過境遷，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)正以前所未有的速度發(fā)展迭代，藥物研發(fā)的創(chuàng)新內(nèi)涵也從me too 、fast follow向me better/best、first in class層層推進(jìn)。然而，中國(guó)研究者主導(dǎo)的臨床研究在創(chuàng)新性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范、質(zhì)量控制等方面仍與世界巨頭之間存在較大差距。內(nèi)資藥企發(fā)起完成的臨床研究，未來有沒機(jī)會(huì)被進(jìn)入高被引榜單？從研究者和申辦方合作的角度來看，如何借助國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展勢(shì)頭，讓更多中國(guó)專家的影響力真正走出國(guó)門？近年來霸占學(xué)術(shù)頭條的“中國(guó)好聲音”、“亮相國(guó)際舞臺(tái)”，從愿景轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，還有幾道坎？醫(yī)藥魔方：若想?yún)⑴c全球的創(chuàng)新藥開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)，新時(shí)代的臨床科研對(duì)研究者們提出了更高層次的要求。您作為多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的全球leading PI，有哪些寶貴經(jīng)驗(yàn)可以與讀者分享？吳一龍：在一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)擔(dān)任全球leading PI，意味著你在其中的貢獻(xiàn)是最主要的。這個(gè)PI不是說人家做了一個(gè)工作，然后讓你來掛名，不是這樣的，而是從最開始的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)就要參與其中。比如二代EGFR-TKI達(dá)可替尼，當(dāng)年由于毒性較大、療效沒有顯著優(yōu)勢(shì)，美國(guó)輝瑞總部原本打算放棄。但從研究者的角度而言，達(dá)可替尼相比一代或三代TKI對(duì)EGFR的抑制更加廣譜，如果在臨床提早應(yīng)用，抑制住可能產(chǎn)生耐藥的通路，療效潛力十分可佳?；谶@樣的合理性假設(shè)，才開展了一線頭對(duì)頭對(duì)比吉非替尼的ARCHER 1050研究。包括為什么ARCHER 1050研究入組排除腦轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)在爭(zhēng)議也非常大。當(dāng)初的考量是，由于對(duì)照組是一代TKI，而一代TKI已經(jīng)證實(shí)對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效不佳。如果入組腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分配至對(duì)照組，從倫理上是站不住腳的。這也涉及一個(gè)原則性的問題：不能為了實(shí)現(xiàn)研究目標(biāo)，不分青紅皂白損害受試者的利益。
（吳一龍朋友圈，經(jīng)授權(quán)引用） 后來這個(gè)問題是如何解決的呢？研究數(shù)據(jù)顯示，因腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的治療失敗，達(dá)可替尼組僅有1例，遠(yuǎn)少于吉非替尼對(duì)照組的11例。這也間接反映了達(dá)可替尼抑制腦轉(zhuǎn)移的作用，與前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致。如果沒有深度參與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，就完全不會(huì)考慮到上面提出的問題；也正是因?yàn)橛辛诉@些工作的貢獻(xiàn)，最后文章發(fā)表才會(huì)以你為主；如果只是貢獻(xiàn)幾個(gè)入組病例，是永遠(yuǎn)當(dāng)不了第一作者乃至通訊作者的。至于奧希替尼AURA3研究也是同樣的道理。AURA3最初設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)是OS，且沒有考慮后線交叉治療的問題。入組幾個(gè)病人之后，我們就發(fā)現(xiàn)不對(duì)，沒有交叉設(shè)計(jì)的情況下觀察OS，從倫理學(xué)上是不允許的。所以后來經(jīng)過多方協(xié)商，把主要終點(diǎn)修改為PFS，并允許后線交叉治療。（吳一龍朋友圈，經(jīng)授權(quán)引用）總而言之，一個(gè)人會(huì)成為國(guó)際多中心研究的leading PI，并不是偶然的。不是說你在哪個(gè)中心，你的名聲多大，而是要看背后是否付出了大量艱辛的工作。國(guó)內(nèi)研究者要想往leading PI這個(gè)方向努力的話，首先要多參與，逐漸深度參與，而且必須要是創(chuàng)新性的研究，然后再來談?dòng)绊懥Φ氖虑椤?/span>醫(yī)藥魔方：您在2012年主編出版的《肺部腫瘤循證醫(yī)學(xué)》一書中提到，肺癌臨床研究的國(guó)際化視野充滿現(xiàn)實(shí)困難，又有很大的發(fā)展?jié)摿Α＾D(zhuǎn)眼十年時(shí)間，如白駒過隙，在您看來，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的國(guó)際影響力從愿景轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，還有幾道坎？吳一龍：第一道坎，盲目跟風(fēng)的fast-follow，原創(chuàng)性大打折扣。今天為止，國(guó)內(nèi)肺癌臨床試驗(yàn)看似熱鬧，但幾乎所有藥品都是follow國(guó)外成熟的靶點(diǎn)，只不過是fast-follow還是slow-follow的區(qū)別，歸根到底還是follow。舉個(gè)例子，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)在研的PD-1/L1單抗數(shù)量眾多，已經(jīng)上市8款，申請(qǐng)上市6款，還有14款處于3期臨床階段，更別提臨床前、申報(bào)臨床、1期臨床的后來者。藥品本身靶點(diǎn)follow不說，連臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)都是follow的，這樣的文章想要發(fā)表在高分的雜志上，非常困難。
中國(guó)靶向PD-1/L1藥物研發(fā)階段分布（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）
所以說，內(nèi)資藥企要想跨出“國(guó)際化影響力”的這一大步，需要探尋真正原創(chuàng)性的新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制。如果仍然按照目前的趨勢(shì)follow下去，這個(gè)距離會(huì)拉的越來越遠(yuǎn)。第二道坎，臨床試驗(yàn)開展地區(qū)局限于國(guó)內(nèi)多中心，而非國(guó)際范圍開展。國(guó)際學(xué)術(shù)圈同行評(píng)議是非常公平的，永遠(yuǎn)看重的是研究設(shè)計(jì)的原創(chuàng)性，看重的是新藥獲益能否推廣到國(guó)際范圍。如果不能滿足以上兩個(gè)條件，只能發(fā)表在第二梯隊(duì)的雜志上，引用量自然而然就會(huì)降一個(gè)檔次。據(jù)我所知，過去20年間，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)唯一一個(gè)發(fā)表在TOP雜志《Lancet oncology》的肺癌創(chuàng)新藥產(chǎn)品就是貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺帷槭裁?？因?yàn)楫?dāng)時(shí)沒有三代TKI，?？颂婺嶙鳛槲ㄒ坏膰?guó)產(chǎn)一代TKI，引用率和影響力相對(duì)就比較可觀。第三道坎，申辦方與研究者缺乏溝通，對(duì)治療模式的創(chuàng)新性不夠重視。所謂創(chuàng)新，并不等同于first-in-class（FIC）；如果藥物在某個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用是超前的，或者說治療模式是超前的，同樣值得深入挖掘。比如說奧希替尼前期已經(jīng)開展了大量研究，ADAURA研究還可以發(fā)表在NEJM這樣的頂級(jí)期刊，就是因?yàn)槲覀儗⑵溆弥凛o助治療，這是一個(gè)全新的領(lǐng)域。醫(yī)藥魔方：治療模式的創(chuàng)新，更多來源于研究者發(fā)起研究，這與藥企著重發(fā)力在注冊(cè)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀，似乎有所差異？吳一龍：沒錯(cuò)。與注冊(cè)臨床試驗(yàn)為了適應(yīng)證上市不同，研究者發(fā)起研究（IIT）旨在解決臨床上有普遍意義的科學(xué)問題。中國(guó)胸部腫瘤臨床研究組（CTONG）發(fā)起的絕大多數(shù)都是IIT，比如首次在腦轉(zhuǎn)移患者中將一代EGFR-TKI和全腦放療進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比，以及CTONG-1103/1104的輔助治療、新輔助治療，這幾項(xiàng)研究最后都獲得成功，發(fā)表在第一梯隊(duì)的雜志上。這也提示我們，IIT的創(chuàng)新性，同樣是邁向國(guó)際影響力的關(guān)鍵因素。與此同時(shí)，IIT需要克服的困難也會(huì)更多，一方面是資金的缺乏，另一方面需要建立強(qiáng)大的質(zhì)量控制團(tuán)隊(duì)。但不管怎樣，個(gè)人覺得中國(guó)研究者應(yīng)該瞄準(zhǔn)的是這一塊：解決患者實(shí)際需求和臨床問題。具體在選擇臨床問題的時(shí)候，就非常考驗(yàn)研究者自身的眼界、視野、以及對(duì)問題的把握度了。冰山之下的危機(jī)：“監(jiān)管機(jī)構(gòu)-倫理委員會(huì)-申辦方-研究者”系統(tǒng)的漏洞如前文所述，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)整體上同質(zhì)化比較嚴(yán)重，優(yōu)質(zhì)的first in class項(xiàng)目還是極少數(shù)。這不僅限制了中國(guó)研究者走向國(guó)際影響力的步伐，從臨床研究的角度來看，同質(zhì)化的項(xiàng)目也是在消耗本就匱乏的臨床試驗(yàn)資源。以三代EGFR-TKI為例，繼奧希替尼（AZ）上市之后，阿美替尼（豪森）和伏美替尼（艾力斯）相繼獲批，在國(guó)內(nèi)已有3款三代TKI藥物的基礎(chǔ)上，貝福替尼、瑞澤替尼等“后浪”們申請(qǐng)附條件上市的步伐卻毫不停歇。靶向EGFR T790M藥物研發(fā)階段分布（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）綜合考慮納入醫(yī)保后的月治療費(fèi)用，不禁令人疑惑，“后來者”的價(jià)值何在？除了肉眼可見的價(jià)格戰(zhàn)，是否為患者提供了切實(shí)的臨床價(jià)值？吳一龍認(rèn)為，這是一個(gè)亟需解決的問題，同時(shí)也凸顯了部分內(nèi)資藥企與研究者之間，包括研究者與研究者之間的分歧。醫(yī)藥魔方：不管是從滿足臨床需求的新藥研發(fā)角度，還是從提升中國(guó)專家影響力的角度，您如何看待這種項(xiàng)目同質(zhì)化的現(xiàn)象？吳一龍：這是一個(gè)非常好的問題。其實(shí)完全不應(yīng)該出現(xiàn)這樣的狀況。國(guó)際上針對(duì)這類問題已經(jīng)有了成熟的解決方案：雷同的新藥臨床試驗(yàn)方案，F(xiàn)DA最多批準(zhǔn)3~4家，允許與傳統(tǒng)的對(duì)照組進(jìn)行比較，到第5家就要“叫?！被蚴桥c新建立的治療標(biāo)準(zhǔn)比較才行。當(dāng)然，成熟的藥企也會(huì)考慮紅海賽道的市場(chǎng)前景而理性決策是否繼續(xù)開發(fā)。然而在中國(guó)，某個(gè)新藥上市之后，追隨者們往往如雨后春筍一般，扎推搶時(shí)機(jī)甚至不惜采取殘酷的價(jià)格戰(zhàn)來達(dá)到集體死亡。如果有類似的政策作為倫理委員會(huì)審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)，也就不會(huì)出現(xiàn)“藍(lán)海變紅?！钡默F(xiàn)象。一方面，市場(chǎng)上有太多同質(zhì)化的產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，老百姓真的獲益嗎？當(dāng)價(jià)格降低到業(yè)務(wù)虧本的時(shí)候，這是好還是不好？當(dāng)然，能否保障藥品質(zhì)量，就是另外的話題了。另一方面，如果已經(jīng)寫入指南作為標(biāo)準(zhǔn)治療，比如PD-1聯(lián)合化療作為晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案，這個(gè)時(shí)候依然選擇單純化療作為對(duì)照組，是不符合倫理的做法。除了藥企自身的臨床試驗(yàn)倫理規(guī)范，這其實(shí)還涉及研究者眼光的問題。今年2月，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和公共衛(wèi)生學(xué)院發(fā)表在BMJ的一項(xiàng)橫斷面研究引發(fā)廣泛討論——中國(guó)大量他汀臨床試驗(yàn)浪費(fèi)資源，倫理委員會(huì)缺位，涉嫌學(xué)術(shù)造假。太陽底下沒有新鮮事，這與晚期NSCLC一線PD-1聯(lián)合化療對(duì)比單藥化療的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀何其相似。老實(shí)講，從倫理角度原則上是不允許的，可能唯一的好處在于完成試驗(yàn)后申請(qǐng)上市，距離真正的創(chuàng)新更是十萬八千里了。醫(yī)藥魔方：我們注意到，去年11月CDE正式發(fā)布了藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）?，F(xiàn)在很多fast-follow新藥走的就是附條件上市的道路，您怎么看？吳一龍：首先需要強(qiáng)調(diào)的是，附條件批準(zhǔn)上市對(duì)于加速臨床急需藥品上市是非常必要的，但是僅適用于未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的中藥、化學(xué)藥品和生物制品。而且附條件上市意味著，上市后必須補(bǔ)充開展大樣本量的確證性試驗(yàn)。實(shí)際上，正是由于近年來精準(zhǔn)治療的快速發(fā)展，才促成了附條件批準(zhǔn)的可能。精準(zhǔn)治療有非常明確的靶點(diǎn)，一旦選定目標(biāo)人群，有效率高、副作用低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。然而硬幣總是雙面的，有了加速上市的通道，也就有了“鉆空子”的空間，其實(shí)這樣的想法都是不太對(duì)的。就在一個(gè)月前，F(xiàn)DA召開為期三天的腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)，專門討論部分PD-1/PD-L1藥物以“加速批準(zhǔn)“方式上市但是在確證性臨床試驗(yàn)中失敗的適應(yīng)證。來自MSD、BMS、羅氏的K藥、O藥、T藥的六個(gè)加速獲批適應(yīng)證，兩項(xiàng)遭遇撤銷。喪鐘為誰而鳴？這同樣是給國(guó)內(nèi)藥企提出一個(gè)警告的信號(hào)，并非附條件上市就可以一勞永逸。結(jié)語：投資者驅(qū)動(dòng)非長(zhǎng)久之道，申辦方-研究者協(xié)作之路漫漫提及中國(guó)腫瘤藥物研發(fā)創(chuàng)新，有人看到繁花似錦，也有人看到滿目瘡痍；有人看到波濤洶涌，也有人看到暗礁四伏；有人人云亦云，也有人振臂高呼。歸根到底，只有真正的“創(chuàng)新”才能解決問題，披荊斬棘數(shù)十載的“老船長(zhǎng)”吳一龍向國(guó)內(nèi)藥企提出了三點(diǎn)忠告：“第一，不要盲目跟風(fēng)。這么多玩家都在熱門賽道上沖刺，是否應(yīng)該停下來仔細(xì)想一想，是不是應(yīng)該往前沖？第二，警惕投資者驅(qū)動(dòng)。以臨床實(shí)際需求驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新，才是可持續(xù)發(fā)展的多方共贏?，F(xiàn)在很多小型藥企融資后，馬上就發(fā)布新聞大肆宣揚(yáng)，好像早期臨床進(jìn)展就已經(jīng)成功在望。醫(yī)學(xué)報(bào)道有別于一般的大眾新聞，言過其實(shí)的宣傳有百害而無一利——不能看到一只蚊子，卻說發(fā)現(xiàn)一頭大象。第三，申辦方和研究者之間的溝通仍需加強(qiáng)。限于實(shí)際經(jīng)驗(yàn)和眼界，臨床PI也無法考慮的面面俱到?？茖W(xué)性問題的探討不要唯唯諾諾，藥企真正優(yōu)秀的首席醫(yī)學(xué)官（CMO），必須要有能力跟PI爭(zhēng)吵?！?/span>最后，請(qǐng)?jiān)试S筆者以房龍的《寬容》序言作為結(jié)語：這樣的事情發(fā)生在過去，也發(fā)生在現(xiàn)在，不過將來（我們希望）這樣的事不再發(fā)生。
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