感謝沈亞平博士對本文給予的修改意見。

從2007年中國大陸第一個ANDA產(chǎn)品-華海藥業(yè)奈韋拉平片獲得FDA暫時批準(zhǔn)算起，中國制藥企業(yè)踏上制劑國際化舞臺已經(jīng)超過十年。這十多年來，有約25家中國藥企共150多個ANDA產(chǎn)品獲得美國FDA批準(zhǔn)。

與此同時，近5年來中國對美制劑出口逐漸增長，其中2013年1.2億、2014年1.6億、2015年2.1億、2016年2.95億美元，2017年預(yù)計超過3億美元。

然而，對于中國正積極布局制劑國際化的近百家企業(yè)來說，制劑國際化的投入和產(chǎn)出嚴(yán)重失衡，提高制劑出口銷售和盈利依然任重道遠。

隨著一致性評價的全面開啟，以及中國藥品審評審批改革的逐漸深化，一系列制劑國際化利好政策逐漸推出。

2016年9月，共線生產(chǎn)并在歐美獲得認(rèn)證品種的優(yōu)先審評正式啟動實施。2017年6月，CDE發(fā)布接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)要求的征求意見稿，表示有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)。2017年8月，CFDA發(fā)布的100號文明確支持中國境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的在歐盟、美國或日本批準(zhǔn)上市的藥品在中國上市，強調(diào)共線品種審評通過后視同通過一致性評價。這引發(fā)了制劑國際化走出去與走回來的再一波熱潮。華海、恒瑞、齊魯、石藥、海正、人福、復(fù)星等制劑國際化先導(dǎo)企業(yè)將有望顯著受益。

目前中國企業(yè)參與制劑國際化的形式主要有代工生產(chǎn)、購買ANDA文號、引進技術(shù)或自主產(chǎn)品開發(fā)。代工生產(chǎn)模式下，代工企業(yè)自身不擁有ANDA文號，也無需主動考慮“共線申報”。自主研發(fā)或技術(shù)引進模式下，企業(yè)按照美國FDA法規(guī)要求進行產(chǎn)品開發(fā)，進行美國ANDA注冊申報。取得FDA審計認(rèn)證或批準(zhǔn)上市后，可向CFDA申請境內(nèi)共線生產(chǎn)歐美日上市品種優(yōu)先審評審批。若企業(yè)的仿制藥產(chǎn)品已在中國上市，但采用不同生產(chǎn)線或處方工藝不一致的，申請人可用境外上市申報資料申請變更。

制劑國際化初期，很多企業(yè)不具備自主研發(fā)ANDA的能力，購買文號ANDA較為普遍。購買獲得ANDA文號后，通過場地變更補充申請，從而在較短時間內(nèi)走向國際市場。在一致性評價的大潮和共線優(yōu)先審批的政策驅(qū)使下，不少企業(yè)和機構(gòu)開始醞釀新一輪的海外淘寶，來獲取一致性評價紅利。本文將對購買文號實現(xiàn)共線生產(chǎn)這一“捷徑”展開探討。

購買海外ANDA產(chǎn)品，通過申請場地轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)“共線生產(chǎn)”獲取申報優(yōu)先審評，必然需要在中國大陸境內(nèi)有可共線生產(chǎn)的場地。如果場地生產(chǎn)線已經(jīng)通過了FDA的cGMP認(rèn)證，那么情況就比較明了。如果尚不具備cGMP的條件，或是沒經(jīng)過FDA認(rèn)證的制藥廠，難度和不確定性會大大增加?？紤]到硬件軟件、人力資源及時間的投入、后續(xù)FDA體系下的工廠及項目維護費用，就需要企業(yè)決策者事先做細致的調(diào)研和權(quán)衡后，再決定是否需要進行此項挑戰(zhàn)。

如果工廠沒通過cGMP認(rèn)證，那么在購買ANDA文號進行產(chǎn)品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移的同時，還需要同步進行GMP體系的搭建，這是一個系統(tǒng)且耗時的工程，需要生產(chǎn)技術(shù)、工程設(shè)施、質(zhì)量認(rèn)證等多方面的專家資源共同參與，使得工廠達到美國cGMP的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。

跨區(qū)域的ANDA生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移一般需要以PAS形式提交。對于已有通過FDA認(rèn)證產(chǎn)線的藥廠，且在設(shè)備、工藝、處方、物料、標(biāo)準(zhǔn)等均不改變的條件下，常規(guī)制劑如速釋制劑可以以CBE30形式申請場地變更。

但事實上，要保持上述要素均不改變很難達到。通常情況下，生產(chǎn)地點變更往往不是獨立發(fā)生的，可能還同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝、原輔料包材、分析方法的變更，這時則需要根據(jù)每個具體情況進行相應(yīng)的變更申請。

場地及技術(shù)轉(zhuǎn)移不算一件容易的事，這其中涉及到原料輔料包材等物料及模具的采購、產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移、分析方法驗證、申報批次生產(chǎn)、穩(wěn)定性研究、注冊資料準(zhǔn)備等。制劑產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移是一件經(jīng)驗性極強的工作，盡管有成套的轉(zhuǎn)移資料，但也無法體現(xiàn)全部的細節(jié)。要順利完成產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，不僅需要一支經(jīng)驗豐富的技術(shù)隊伍，有時還需要原轉(zhuǎn)移方的通力協(xié)作。

按照FDA場地變更要求，需要先在國內(nèi)生產(chǎn)場地生產(chǎn)1或3批CBE30申報批或3批PAS申報批，CBE30批取得3個月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，或PAS批取得6個月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)后，可向FDA遞交國內(nèi)生產(chǎn)場地變更申請CBE30或PAS。

CBE30則審批時間較短，若30天內(nèi)FDA沒給任何意見，就默認(rèn)申請獲得批準(zhǔn)。PAS則時間長很多，無需現(xiàn)場審計的PAS，F(xiàn)DA的目標(biāo)審評時限是4-6個月，涉及到需要現(xiàn)場審計的PAS，目標(biāo)審評時限則是8-10個月。FDA認(rèn)為有必要的情況下會進行現(xiàn)場審計，不僅對產(chǎn)品本身，同時也對整個工廠的GMP體系進行審計。若現(xiàn)場審計通過，產(chǎn)品申報文件也獲得認(rèn)可，F(xiàn)DA則會批準(zhǔn)PAS。對于緩控釋及腸溶制劑，變更生產(chǎn)場地必須以PAS申報，由于大多數(shù)緩控釋產(chǎn)品并沒有建立IVIVC，所以幾乎全部需要重新進行生物等效性研究。

通過CBE30或PAS只是完成“共線申報”的第一步，這意味著申請人已經(jīng)獲得ANDA產(chǎn)品在中國工廠進行生產(chǎn)的批準(zhǔn)，國內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品完成3批工藝驗證后可以進入美國市場進行銷售。

如果想達成共線生產(chǎn)，則需要按照CFDA要求進行中國注冊申報。根據(jù)同品種在國內(nèi)上市與否，按照新注冊分類的三類和四類仿制藥進行注冊，可申請優(yōu)先審評審批。如果企業(yè)已有該仿制藥在中國上市批準(zhǔn)上市但采用不同生產(chǎn)線或處方工藝不一致的，申請人可用境外上市申報資料申請變更進行補充申請。華海藥業(yè)首批獲得一致性評價認(rèn)證的產(chǎn)品就是按照變更補充申請達成的。

要想取得共線生產(chǎn)優(yōu)先審評審批并獲得最終批準(zhǔn)，并非簡單的事。從2016年9月第一批共線產(chǎn)品獲得優(yōu)先審批公示，截止到目前，只有華海藥業(yè)的少數(shù)幾個原本已在國內(nèi)上市的產(chǎn)品成功獲得一致性評價通過批準(zhǔn)。

造成批準(zhǔn)遲緩的主要原因在于，中國和國外審評審批法規(guī)要求的差異，以及是否接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)。直到2017年6月，CDE才明確表示有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)。若參比制劑的選擇，BE試驗設(shè)計及BE結(jié)果符合中國的要求，BE數(shù)據(jù)具備完整準(zhǔn)確性，也無種族敏感性因素，境外BE數(shù)據(jù)接受現(xiàn)場檢查或文件審查合格后，方可接受境內(nèi)企業(yè)在歐美日上市品種的BE試驗數(shù)據(jù)，而免除中國注冊申報的BE要求。若存在任何不可預(yù)知的風(fēng)險，則可能需要按中國法規(guī)要求重新進行生物等效性試驗，可能存在種族差異的，還應(yīng)開展相應(yīng)的臨床試驗，這樣“共線生產(chǎn)”的政策紅利就意義不大了。

除開臨床BE外，共線生產(chǎn)雙報或轉(zhuǎn)報還需要滿足中國現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則要求。需要以原輔材料的來源與質(zhì)控、處方工藝、質(zhì)量控制等均保持一致，在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)3批，獲得6個月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)后，向CFDA進行注冊申請。

對于共線品種，除中國法規(guī)要求的申報文件外，還需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報的全部資料、國外上市批準(zhǔn)證明文件、歷史變更資料以及批準(zhǔn)過程概述：包括發(fā)補情況、企業(yè)的回復(fù)情況、監(jiān)管機構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場和臨床試驗現(xiàn)場的相關(guān)檢查情況、批準(zhǔn)上市后變更情況、本品在境外批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)銷售情況、不良反應(yīng)、年度報告等全生命周期管理信息等。除開文件審查之外，上述用于向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申請上市的研究數(shù)據(jù)如生物等效性數(shù)據(jù)、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料，還需接受食品藥品監(jiān)管總局現(xiàn)場檢查。

轉(zhuǎn)移的ANDA品種有的多年未生產(chǎn)銷售，或涉及到多次轉(zhuǎn)移變更，或資料較早而完整性可能不足，都會帶來審評審批的障礙。任何一個環(huán)節(jié)達不到CDE的要求，都可能導(dǎo)致無法完成“共線生產(chǎn)”雙報大業(yè)，望“優(yōu)先審評審批”及“等同一致性評價”之梅止渴。

幾乎所有布局較早的中國制劑國際化企業(yè)都有過購買美國ANDA文號的經(jīng)歷，如華潤醫(yī)藥的美洛昔康片、氟西汀片，北京亞寶的美洛昔康片及氫溴酸加蘭他敏片、人福醫(yī)藥的美洛昔康片和苯磺酸氨氯地平片，華海藥業(yè)的賴諾普利片、卡托普利片、鹽酸羅匹尼羅片等等諸多產(chǎn)品。從實際情況看，國內(nèi)藥企容易買到的品種多為美國大仿制藥廠停產(chǎn)退市或者拋售剝離的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品市場價值較低。對于華海等原料藥優(yōu)勢企業(yè)，購買ANDA文號申請使用自產(chǎn)原料藥PAS，是實現(xiàn)其自身原料藥增值的方式。但對于新入場的中國企業(yè)，要以此單薄的產(chǎn)品線打入美國市場實現(xiàn)利潤較為艱難。

對于新計劃進入國際化市場的中國企業(yè)，前期購買ANDA文號可作為一個學(xué)習(xí)練兵、搭建體系的過程。但也需注意到，轉(zhuǎn)讓的批文可能文件陳舊且不完整，或已不符合FDA最新要求，有時可能需要重新做BE研究。

目前，F(xiàn)DA日益加速審評ANDA產(chǎn)品，目標(biāo)審評時限最快縮短到10個月，如廈門力品的ANDA產(chǎn)品鹽酸可樂定緩釋片在申報后11個月左右就獲得FDA批準(zhǔn)。在ANDA審評時限與PAS審評時限逐漸接近的情況下，選擇適合自身、具有一定市場價值的產(chǎn)品，如具有原料成本優(yōu)勢的普通仿制藥、具有特殊技術(shù)壁壘的特色仿制藥或市場短缺藥品，進行技術(shù)引進或自主開發(fā)，是值得中國制劑國際化企業(yè)優(yōu)先考慮的方向；對于綜合實力較強的企業(yè)，可以嘗試專利挑戰(zhàn)仿制藥申報。目前，制劑國際化勢頭相對強勁的中國企業(yè)如華海、恒瑞、齊魯、石藥、聯(lián)亞、海正、人福等，無不都是以自主產(chǎn)品開發(fā)申報為主。

對于敏銳的市場BD人士，則可根據(jù)市場來挖掘篩選產(chǎn)品。由于中美市場和審批速度的差異，很多美國紅海產(chǎn)品在國內(nèi)則競爭不算激烈，將這類產(chǎn)品進入中國市場有較好的市場預(yù)期。美國仿制藥廠并購時，往往會出售一些內(nèi)部形成競爭的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品價值可能較高。另外，和國外仿制藥廠合作，利用中國的目前的原料和綜合成本優(yōu)勢，引入具有價值產(chǎn)品，來實現(xiàn)中國和美國兩個市場競爭優(yōu)勢也值得嘗試。 

說明：本文為藥聚（Hi-Drug）旗下醫(yī)藥制劑國際化（CninMed）觀點文章，授權(quán)并聯(lián)合同寫意平臺發(fā)布。文中內(nèi)容不準(zhǔn)確之處請讀者參考相關(guān)法規(guī)文件原文。